Auto-immuunhemolytische bloedarmoede: laborotary studies en behandeling

Auto-immuun hemolytische bloedarmoede: laborotary studies en behandeling!

Bij patiënten met auto-immune hemolytische anemie (AIHA's) worden antilichamen tegen zelf-antigenen op het oppervlak van RBC's geïnduceerd.

De redenen voor de ontwikkeling van autoantistoffen tegen antigenen op het oppervlak van rode bloedcellen zijn niet bekend. In sommige gevallen kunnen de auto-antilichamen na infecties worden geïnduceerd (bijv. Mycoplasma-pneumonie, Epstein-Barr-virus).

De incidentie van AIHA's wordt geschat op 10 gevallen per 1 miljoen populaties. Bij veel patiënten zijn AIHA's geassocieerd met andere stoornissen. Ongeveer 40 procent AIHA's zijn geassocieerd met een onderliggende ziekte, terwijl andere idiopathisch zijn. De anti-globuline-test van Coombs is een belangrijk onderzoek naar de diagnose van auto-immune hemolytische anemieën.

Warm antilichaam Auto-immune hemolytische bloedarmoede:

Warme antilichaam autoimmune hemolytische anemie is het meest voorkomende type van immuun hemolytische anemieën. Warm antilichaamhemolytische anemie kan idiopathisch of secundair zijn aan andere auto-immuunziekten (zoals SLE), maligniteiten (zoals chronische lymfatische leukemie, lymfomen) of virale infecties (zoals HBV).

De warme antilichaam hemolytische anemie is het gevolg van IgG auto-antilichamen en de antilichamen reageren met de RBC-antigenen op lichaamstemperatuur. Af en toe zijn de antilichamen IgA en zelden IgM. De antigenen op het oppervlak van RBC's, waarmee de warme antilichamen reageren, zijn gewoonlijk determinanten in het Rh-complex.

pathogenese:

De rode bloedcellen bij patiënten met warme antilichaamhemolytische anemie zijn hemolyse door twee mechanismen:

1. Het complementfragment C3b gevormd tijdens complementactivatie hecht aan het oppervlak van RBC. (Macrofagen hebben receptoren voor het Fc-gebied van IgG-antilichaam en C3b.) Het IgG-antilichaam en C3b-gecoate RBC's binden aan hun respectieve receptoren op de macrofagen, wat leidt tot de verzakking en vernietiging van de RBC's door de macrofagen in milt en lever. Deze extra-vasculaire hemolyse is het meest algemene mechanisme van hemolyse bij warme antilichaam autoimmune hemolytische anemie.

De antilichaam- en C3b-gemedieerde aanhankelijkheid van RBC's aan macrofagen wordt versterkt wanneer de RBC's door de koorden en sinussen van de milt gaan, waardoor de RBC's in nauwer contact komen met de miltmacrofagen. Als de macrofagen slechts een deel van de RBC overspoelen, wordt de resterende RBC een sferocyt. Omdat de sferocytische RBC een veranderde morfologie heeft, wordt de sferocyt ook vernietigd door de milt.

2. De warme antilichamen binden aan antigenen op het oppervlak van RBC's en activeren de klassieke route van complement die leidt tot de vorming van membraanaanvalcomplexen (C5b-C9) die de RBC's lyseren. Het warme antilichaam HA komt vaker voor bij volwassenen (vooral vrouwen), hoewel het op alle leeftijden kan voorkomen.

Klinisch beeld:

De klinische presentatie van patiënten met warme antilichaamhemolytische anemie hangt af van het feit of het begin van hemolyse geleidelijk of abrupt is en van de ernst van de vernietiging van de rode bloedcellen. Een persoon met milde hemolyse kan asymptomatisch zijn. In de mildste vorm van de ziekte is een positieve directe Coombs-test de enige manifestatie. In ernstige gevallen kan de patiënt angina aantonen en tekenen van decompensatie van het hart.

De mogelijkheid van geneesmiddelen die hemolytische bloedarmoede kunnen veroorzaken, moet eerst worden uitgesloten. De meeste van de symptomatische patiënten hebben matige tot ernstige anemie (hemoglobineniveaus van 60 tot 100 g / l), reticulocyt telt 10 tot 30 procent (absolute telling 200 tot 600 x 10 μl), sperocytose en splenomegalie.

ik. Patiënten met ernstig HA aanwezig met hemoglobinemie, hemoglobinurie en shock. Tachycardie, dyspnoe en zwakte komen voor bij patiënten met ernstige bloedarmoede. Patiënten met fulminante hemolyse moeten agressief worden behandeld.

ii. Geelzucht kan optreden als gevolg van een toename van het bloed indirecte bilirubine. Bilirubinewaarden zijn zelden hoger dan 4 mg / dl bij hemolyse, tenzij gecompliceerd door leveraandoening of cholelithiasis.

iii. Manifestaties met betrekking tot de onderliggende ziekte (zoals auto-immuniteit en maligniteit) kunnen ook aanwezig zijn.

Laboratoriumstudies:

ik. CBC:

Kenmerken van bloedarmoede zijn aanwezig. Een verhoogde RDW is een maat voor anisocytose, wat waarschijnlijk is bij hemolytische anemie. Het aantal bloedplaatjes helpt een onderliggende infectie of hematologische maligniteit uit te sluiten (bij de meeste hemolytische anemieën is het aantal bloedplaatjes normaal). Trombocytopenie kan optreden bij SLE en chronische lymfatische leukemie. Hoge gemiddelde corpusculaire hemoglobine (MCH) en hoge gemiddelde corpusculaire hemoglobineconcentratie (MCHC) duiden op sferocytose.

Reticulocytentelling:

Een toename van het aantal reticulocyten is een criterium voor hemolytische anemie, maar het is niet specifiek voor hemolytische anemie. Het aantal reticulocyten kan normaal zijn of afnemen bij patiënten met beenmergdepressie, ondanks de aan de gang zijnde hemolyse.

ii. Evans-syndroom:

Immuuntrombocytopenie geassocieerd met een positieve directe Coombs-test, waarbij afzonderlijke antilichamen zijn gericht tegen bloedplaatjes en RBC's. Veneuze trombose kan soms voorkomen.

iii. Uitstrijking van perifeer bloed: Spherocyten zijn aanwezig.

iv. Serum LDH (melkzuur dehydrogenase) wordt verhoogd, maar het is niet specifiek voor hemolyse. Een toename in LDH-isoenzymen 1 en 2 is specifieker voor RBC-vernietiging; deze enzymen zijn echter ook verhoogd bij patiënten met een hartinfarct.

v. Serum haptoglobin:

Serum haptoglobine is een reactant in de acute fase. Een laag serum haptoglobine is een criterium voor matige tot ernstige hemolyse. Een daling van haptoglobine is waarschijnlijker bij intravasculaire hemolyse dan bij extravasculaire hemolyse. De haptoglobinewaarden kunnen echter worden verhoogd met gelijktijdige infectie en andere reactieve toestanden, en maskeren zo de hemolyse. Bij patiënten die zijn geassocieerd met hepatocellulaire aandoeningen, is de synthese van haptoglobine zelf verminderd.

vi. Serum indirect bilirubine:

Indirect (ongeconjugeerd) bilirubine niveau is verhoogd in hemolyse; maar de ongeconjugeerde bilirubine-spiegel wordt ook verhoogd bij de ziekte van Gilbert. Het niveau van indirect bilirubine is gewoonlijk minder dan 4 mg / dL bij hemolyse. Een hoger niveau van indirect bilirubine duidt op hemolyse en een verminderde leverfunctie of cholelithiasis.

vii. Kruk en urinair urogenitogeen kunnen sterk worden verhoogd.

viii. RBC-overleving [chromium 51 (Cr51) overleving] toont een verkorte RBC-overleving aan. Dit onderzoek wordt zelden gebruikt. Het is nodig wanneer de klinische geschiedenis en laboratoriumonderzoeken geen diagnose van hemolyse kunnen vaststellen.

ix. Serlogische studies:

een. RBC's van de patiënt:

De directe antiglobulinetest is positief (directe antiglobulinetest voor alleen IgG, alleen complement en IgG en C3 zijn respectievelijk positief voor 30, 20 en 50 procent van de patiënten).

Het eluaat van de RBC's is positief voor IgG (maar het eluaat is negatief voor IgG, als de RBC's alleen zijn gecoat met complement).

b. Serum van de patiënt:

Het serum van de patiënt is positief voor de indirecte Coomb-test bij 37 ° C.

50 tot 60 procent van de sera van de patiënten is positief met onbehandelde rode bloedcellen; en 90 procent van de sera van de patiënten is positief bij met enzymen behandelde rode bloedcellen. De warme antilichamen zijn gewoonlijk IgG, maar kunnen IgM, IgA of beide zijn.

Behandeling:

Behandeling is meestal niet nodig voor patiënten met milde, warme antilichaamhemolytische aandoeningen. Het eerste medicijn dat men kiest is corticosteroïden. De patiënt krijgt prednison toegediend totdat het hemoglobineniveau het normale niveau bereikt heeft en daarna wordt het gedurende een aantal maanden taps toelopend.

Patiënten die niet reageren op steroïdentherapie of die geen steroïden kunnen verdragen, worden behandeld met splenectomie. Patiënten die ongevoelig zijn voor corticosteroïden en splenectomie worden behandeld met immunosuppressieve geneesmiddelen zoals azathioprine en cyclofosfamide.

IVIg kan hemolyse snel stoppen:

Patiënten met ernstige bloedarmoede hebben bloedtransfusies nodig. Indien mogelijk moet bloedtransfusie worden vermeden, omdat de RBC's van de getransfundeerde donor snel worden vernietigd. De warme antilichamen kunnen reageren met bijna alle normale donor-RBC's; en daarom is cross-matching moeilijk of zelfs onmogelijk. Het minst incompatibele bloed moet worden gebruikt voor transfusie.

De auto-antilichamen op het oppervlak van de RBC's van de patiënt worden geëlueerd en de RBC's worden gebruikt om verdere auto-antilichamen in het serum van de patiënt te adsorberen; het serum van de patiënt dat aldus is vrijgemaakt van de auto-antilichamen wordt vervolgens getest op de aanwezigheid van allo-antilichamen tegen de donor-RBC's.

ABO-compatibel, RBC gekoppeld op deze manier worden langzaam getransfuseerd. Het risico van acute hemolyse van het getransfundeerde bloed is hoog. De mate van hemolyse van getransfundeerde rode bloedcellen is afhankelijk van de snelheid van infusie; daarom wordt een langzame transfusie van gepakte RBC's aanbevolen.

Koude Hemagglutinin Ziekte:

De auto-antilichamen die met RBC-antigenen beter reageren bij temperaturen lager dan 37 ° C worden koud-reactieve auto-antilichamen genoemd. Gewoonlijk behoren de koudeactieve antilichamen tot de IgM-klasse en zijn ze geassocieerd met een syndroom dat bekend staat als het koude hemagglutininesyndroom of de ziekte van Cold Agglutinin (CAD). CAD is de op één na meest voorkomende oorzaak van auto-immune hemolytische anemie (eerst de door warme autoantilichamen gemedieerde immunologische hemolytische anemie).

De koude agglutininesyndromen kunnen primair zijn of ze kunnen secundair zijn aan infecties of maligniteiten.

ik. Voorbijgaande koude agglutinines komen vaak voor bij twee infecties. Mycoplasma pneumoniae en infectieuze mononucleosis (veroorzaakt door het Epstein-Barr-virus). Bij deze twee aandoeningen treden de koude agglutininen gewoonlijk op bij lage titers en veroorzaken ze gewoonlijk geen klinische syndromen; af en toe kan hemolyse optreden. Bij andere virale infecties komen koude agglutininen minder vaak voor en zijn hun manifestaties meestal goedaardig.

ii. In gevallen geassocieerd met lymfeproliferatieve stoornissen veroorzaken de geproduceerde monoklonale antilichamen koude agglutinatie. Het koude agglutinine is in het algemeen een monoklonaal IgM k paraproteïne. Koude agglutininen worden soms gevonden bij patiënten met niet-lymfoïde neoplasmata.

Koude agglutinines zijn meestal gericht tegen de I / i-antigenen op het oppervlak van RBC's.

iii. Koude hemagglutinines die sterker reageren met volwassen dan foetale (navelstrengbloed) RBC's worden anti-I-antilichamen genoemd. Anti-I-antilichamen komen voor bij Mycoplasma-pneumonie-infectie en bij goedaardige lymfeproliferatie (chronische koude agglutinine-monoklonale gammopathie).

iv. Koude agglutininen die sterk reageren met RBC's van foetus (navelstrengbloed) worden anti-i-antilichamen genoemd. Anti-i-antilichamen komen voor in agressieve lymfomen en bij infectieuze mononucleosis. (Het i-antigeen is normaal aanwezig op het lymfocytcelmembraan Waarschijnlijk worden anti-i-antilichamen geïnduceerd om de met EB-virus geïnfecteerde B-lymfocyten te lyseren als een beschermend mechanisme.) De IgM-antilichamen van de CAD zijn gericht tegen de I / i antigenen op rode bloedcellen. Antigeenspecificiteiten van koude agglutininen anders dan het 1 / i-systeem waaronder Pr, M, P en Lud en anti-Gd, anti-FI en anti-Sa zijn ook gemeld.

IgM-antilichamen binden aan de antigenen op het oppervlak van RBC's en activeren de klassieke complementroute. Normale RBC's zijn opmerkelijk resistent voor de hemolytische werking van complement-eiwitten, omdat er verschillende mechanismen zijn die de complement-gemedieerde lysis van RBC's voorkomen. Daarom is massale activatie van complement (zoals plotseling afkoelen) nodig om ernstige hemolyse en hemoglobinurie te veroorzaken.

IgM-antilichamen binden aan RBC's en agglutineren de RBC's bij temperaturen onder 37 ° C en maximaal bij 0-5 ° C, wat resulteert in een gestoorde stroom van bloed in cijfers, neus en oren.

↓

IgM-binding aan antigenen op het oppervlak van RBC's leidt tot complementactivering en de complementfragmenten die worden gevormd tijdens complementactivatie hechten zich aan het oppervlak van RBC's.

↓

Wanneer de IgM en C3b gecoate RBC's circuleren naar warmere weefsels, dissocieert de IgM van RBC's, terwijl de C3b op de RBC's blijft.

↓

De C3b-gecoate rode bloedcellen binden aan de C3b-receptoren van de milt- en levermacrofagen, fagocyteren en vernietigen. De C3b op de rode bloedcellen (die niet worden ingesloten door de milt- en levermacrofagen) wordt afgebroken tot iC3b (in aanwezigheid van factor I en factor H) en iC3b wordt afgebroken tot C3c en C3dg (per factor I). C3dg op het oppervlak van RBC's wordt niet herkend door miltmacrofagen. Vrouwen zijn meer getroffen dan mannen.

Klinische kenmerken:

De koude hemagglutinines veroorzaken klinische manifestaties bij blootstelling van de patiënt aan koude omstandigheden. De koude hemagglutinines kunnen intravasculaire agglutinatie van RBC's (acrocyanosis) en lysis van RBC's veroorzaken.

ik. Acrocyanosis is de duidelijke purpling van de ledematen, oren en neus wanneer het bloed koud genoeg wordt om in de aderen te agglutineren; bij opwarming verdwijnt het en heeft het niet de vasospastische kenmerken van het fenomeen van Raynaud. Patiënten kunnen ook symptomen hebben bij het inslikken van koud eten of drinken.

Patiënten met chronische CAD zijn meer symptomatisch tijdens koude maanden. Overdracht van donkere urine na langdurige blootstelling aan koude kan optreden, zelden. De ontwikkeling van een febriele ziekte bij een patiënt met chronische CAD kan de hemolyse versnellen.

ii. De hemolyse is meestal niet ernstig en manifesteert zich door milde reticulocytose. De hemolyse door koude hemagglutinatie bij patiënten hangt van veel factoren af.

1. Titer van hemagglutininen:

Over het algemeen is de serum-antilichaamtiter van koude agglutinines meer dan 1 in 2000 verdunning bij symptomatische patiënten; de antilichaamtiter kan zo hoog zijn als 1 op 50.000. (Het is belangrijk om bloedmonsters te verzamelen en het serum bij 37 ° C te scheiden, anders kunnen de antilichamen adsorberen aan de RBC's van de patiënt bij lagere temperaturen en als gevolg daarvan kan het gescheiden serum minder antilichamen bevatten.)

2. De thermische amplitude (de hoogste temperatuur waarbij het antilichaam reageert met RBC) van de meeste koude hemagglutininen is 23 tot 30 ° C. Antilichamen met een hogere thermische amplitude (tot 37 ° C) zijn meer hemolytisch.

3. Frequentie en mate van blootstelling aan kou.

iii. Symptomen van luchtwegklachten bij Mycoplasma-longontsteking.

iv. Symptomen gerelateerd aan de onderliggende ziekte (maligniteit) geassocieerd met de productie van koude agglutinines.

Volwassen CAD als gevolg van infecties zoals Mycoplasma-pneumonie verdwijnt meestal spontaan.

Af en toe zijn perifere gangreen en sterfgevallen opgetreden na misschien een langdurige blootstelling aan kou.

Laboratoriumstudies:

ik. CBC:

Kenmerken van bloedarmoede worden gezien in CBC. Als de koude agglutinines binden en de RBC's agglutineren bij kamertemperatuur, worden valselijk hoog gemiddeld corpusculair volume, gemiddeld corpusculair hemoglobine en de gemiddelde corpusculaire hemoglobineconcentratie met een laag RBC-aantal verkregen van geautomatiseerde bloedceltellers.

Agglutinatie kan worden waargenomen in anti-gecoaguleerd bloed bij kamertemperatuur en de agglutinatie verslechtert met de opslag van bloed bij 4 ° C; en de agglutinatie verdwijnt snel na verwarmen tot 37 ° C. Daarom moet het bloed worden opgewarmd tot 37 ° C voordat het wordt getest. Aldus wordt een indicatie van de aanwezigheid van koude agglutininen bij een patiënt vaak als eerste vermeld door het klinische laboratorium. Agglutinatie bij kamertemperatuur kan ook interfereren met cross-matching van bloed.

ii. Perifeer bloeduitstrijkje kan de aanwezigheid van RBC-klonten onthullen. Spherocyten kunnen aanwezig zijn.

iii. urineonderzoek:

Hemoglobinurie kan aanwezig zijn. Vers urinemonster moet worden getest op hemoglobinurie (omdat in vitro hemolyse van RBC's in de urine een vals-positief resultaat voor hemoglobinurie kan opleveren). Als hemoglobinurie aanwezig is, moet een DL-test worden uitgevoerd om paroxismale koude hemoglobinurie uit te sluiten.

iv. Als serumimmunoglobuline abnormaal is of eiwitten in de urine worden gedetecteerd, moet urine-elektroforese om lichte ketens in de urine te detecteren worden uitgevoerd.

v. Serum LDH, totaal bilirubine en indirecte bilirubine-waarden zijn verhoogd, afhankelijk van de mate van hemolyse.

vi. Serumeiwitelektroforese en serum-immuunfixatie om dysproteïnemie te detecteren, kan nodig zijn. Het bloedmonster moet worden opgewarmd vanaf het moment dat het wordt verzameld tot het wordt getest (als het bloedmonster afkoelt, hechten de koude agglutininen zich aan RBC's en worden ze uit het serum verwijderd en kan er bijgevolg een fout-negatief resultaat optreden).

vii. Het haptoglobinegehalte in serum kan verlaagd zijn.

viii. Tests op infectieziekten zoals EBV, Mycoplasma pneumonie, influenza, HIV, hepatitis B, hepatitis C, CMV en malaria.

ix. Tests voor collageen vaatziekten zoals SLE, reumatoïde artritis en systemische sclerose (sclerodermie).

X. Directe Coombs-test wordt uitgevoerd bij 37 ° C met poly-specifieke alsook monospecifieke anti-IgG en mono-specifieke anti-complementreagentia.

xi. Lage titers van koude agglutininen (1 op 64 of minder) reactief bij lage temperaturen worden vaak aangetroffen in de sera van gezonde personen. De hoogte van de koude agglutininetiter na infecties (zoals EBV, CMV) is van voorbijgaande aard. Koude agglutinines ontwikkelen zich bij 60 procent van de patiënten met infectieuze mononucleosis, maar hemolytische anemie is zeldzaam. Koude agglutininetiter van> 1 op 64 is abnormaal. Indien nodig, moet de koude agglutininetest ook bij 32 en 37 ° C worden uitgevoerd. Testen bij> 4 ° C zijn waardevol, vooral voor patiënten die zijn gepland voor hypothermische chirurgie.

XII. Cryoglobuline niveau bij patiënten met vasculitis purpura, verhoogde IgM, antilichamen tegen hepatitis B en antilichamen tegen hepatitis C moet worden besteld.

xiii. Beenmerg aspiratie en beenmerg biopsie (indien nodig) om neoplastische of immuno proliferatieve ziekten uit te sluiten.

XIV. Imaging-onderzoeken.

Behandeling:

Tijdens een acute episode houd de patiënt warm en wacht op een spontane oplossing. Speciale beschermende kleding kan in sommige gevallen nodig zijn. Chloorambucil en cyclofosfamide worden vaak gebruikt om patiënten te behandelen die hemolyse hebben geassocieerd met monoklonale gammapathie. Maar het effect is meestal marginaal.

Een succesvolle behandeling van maligne neoplasma die verantwoordelijk is voor de koude agglutinine vermindert vaak de ernst van de hemolyse en de antilichaamtiters. Bij die patiënten, bij wie de koude agglutinine-aandoening spontaan lijkt op te komen, kan zich enkele jaren later maligne neoplasma ontwikkelen. Glucocorticoïden en splenectomie hebben een beperkte waarde.

Plasmaferese kan waardevol zijn in noodsituaties en is nuttig bij het voorbereiden van patiënten op hypothermische chirurgie. Over het algemeen moeten transfusies worden vermeden. Typering en kruis-matching kunnen moeilijk zijn vanwege de agglutinatie van RBC's bij kamertemperatuur door koude agglutinines met hoge amplitude.

Daarom moet cross-matching worden gedaan bij 37 ° C. Gewassen en opgewarmde rode bloedcellen kunnen worden getransfundeerd voor cardiovasculaire indicaties of ischemische aandoeningen in elk deel van het lichaam. Een online bloedverwarmer is handig. Voor patiënten met CAD die orgaantransplantatie nodig hebben, kan het orgel worden geperfuseerd met warme oplossingen voorafgaand aan transplantatie om door kou veroorzaakte schade door de koude agglutininen in de ontvanger te voorkomen.

Gemengde auto-immuunhemolytische bloedarmoede:

Hemolyse door koude agglutinines kan soms gepaard gaan met een warm antilichaam (IgG) en resulteren in een gemengde auto-immune hemolytische anemie (dwz koud agglutininesyndroom en warme antilichaam autoimmune hemolyse, met een positieve directe Coombs-test voor de aanwezigheid van beide IgG en complementeer op het oppervlak van RBC's). IgG- en IGM-antilichamen in het bloed van patiënten met gemengde auto-immune hemolytische anemie kunnen in het laboratorium worden gescheiden. Gemengde auto-immune hemolytische anemie komt vaker voor in het latere leven.

Paroxysmale koude hemaglobinurie:

Paroxysmale koude hemoglobinurie (PCH) is een zeldzame auto-immune hemolytische anemie die voornamelijk bij kinderen voorkomt. PCH manifesteert zich als massieve intravasculaire hemolyse met anemie en hemoglobinurie. Patiënten met PCH zijn zeer symptomatisch, in tegenstelling tot patiënten met andere koude agglutinin-aandoeningen (CAD).

De pathogenese van de ziekte werd duidelijk door de ontdekking van een 'bifasisch hemolysine' in het bloed van de patiënten door Donath en Landsteiner (1904). Bifasisch hemolysine (antilichaam dat RBC lyseert) betekent 'hemolysine hecht zich vast aan RBC in de kou en induceert hemolyse wanneer de RBC wordt opgewarmd'. Het bifasische hemolysine wordt 'Donath Landsteiner (DL) antilichaam' genoemd en het is een IgG-antilichaam.

ik. PCH beïnvloedt kinderen na een acute virale of bovenste luchtwegaandoening en komt niet vaak voor bij oudere kinderen en volwassenen (van de DL-antilichamen is gemeld dat ze zich ontwikkelen na de immunisatie van mazelen). In de tweede helft van de 19e eeuw was de meest voorkomende oorzaak van PCH congenitale syfilis of tertiaire syfilis. Met de succesvolle behandeling van syfilis met antibiotica, is syfilis als een oorzaak van PCH bijna geëlimineerd.

Een groot deel van de AIHA's bij kinderen jonger dan 5 jaar wordt veroorzaakt door PCH. PCH als gevolg van lymfoproliferatieve aandoeningen treft zowel kinderen als volwassenen. Bij volwassenen kan PCH ook optreden in combinatie met infecties. Blootstelling aan kou resulteert in de binding van bifasische antilichamen aan RBC's in de huidcapillairen; Het antilichaam activeert de klassieke complementroute bij 37 ° C (wanneer het bloed de centrale circulatie binnenkomt) en leidt tot intravasculaire hemolyse die resulteert in hemoglobinemie, hemoglobinurie en zelfs nierfalen.

Het bifasische antilichaam wordt meestal geproduceerd binnen 2 tot 3 weken na een acute virale of febriele ziekte. Het bifasische antilichaam bindt aan P-antigeen (een glycosfingolipide) aan de RBC's bij lage temperaturen; en het antilichaam dissocieert van de RBC's bij 37 ° C wanneer de RBC's de centrale circulatie bereiken. Daarom levert een directe Coombs-test met anti-IgG-antilichamen een negatief resultaat op.

Er wordt gesuggereerd dat het infectieuze organisme een antigeen kan hebben met structurele gelijkenis met het P-antigeen op RBC; en het antilichaam geïnduceerd tegen het antigeen van het infectieuze organisme kan kruisreageren met het P-antigeen op RBC.

Alle volwassenen zijn P-antigeen positief. Het P-antigeen is ook aanwezig op huidfibroblasten en er wordt gesuggereerd dat de ontwikkeling van urticaria bij PCH mogelijk te wijten is aan de aanwezigheid van P-antigeen in deze cellen. In zeldzame gevallen zijn andere antigeenspecificiteiten zoals anti-Tja of anti-I / i gemeld.

Klinische kenmerken:

PCH presenteert zich meestal als een acute episode gerelateerd aan infecties bij kinderen, meestal een enkele postvirale episode bij kinderen. Binnen enkele minuten tot enkele uren blootstelling aan verkoudheid, ontwikkelen de patiënten een plotseling begin van pijn, krampen in de benen, koorts, koude rillingen en hoofdpijn; en de patiënten geven rode of bruin gekleurde urine.

Deze gegeneraliseerde systemische symptomen kunnen enkele uren aanhouden. Oligurie of zelfs anurie kan zich soms ontwikkelen. Koude urticaria en geelzucht kunnen voorkomen. Er is snel herstel van de acute episode. De patiënten zijn meestal asymptomatisch tussen aanvallen. PCH na acute virale infecties (zoals mazelen en bof) is zelfbeperkt, maar kan ernstig zijn.

De antilichamen tegen Donath-Landsteiner kunnen jarenlang in de bloedsomloop aanwezig zijn, zelfs na de remissie van de acute gebeurtenis. Patiënten met idiopathische vorm van PCH hebben terugkerende perioden van hemolyse wanneer de juiste omstandigheden de overhand hebben.

ik. PCH kan worden aangezien voor paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH), omdat beide aandoeningen geassocieerd zijn met pijn en hemoglobinurie. De Hams (zure hemolyse) test is positief in PNH. Flowcytometrie met behulp van monoklonale antilichamen demonstreert de afwezigheid of duidelijke reductie in CD55- en CD59-antigenen in de hematopoietische cellen van PNH.

ii. Falciparum-malaria kan ook worden verward met PCH.

iii. Chronische ziekte van koude agglutinin (CAD) kan zich manifesteren met hematurie na blootstelling aan koude. CAD kan worden verward met PCH. Een koude agglutininetiter en DL-test moeten worden uitgevoerd om deze ziekten te onderscheiden.

CAD-Tijdens het opwarmen tot 37 ° C dissociëren de antilichamen (die RBC's bij koude agglutineren) van de RBC's en verdwijnt de agglutinatie.

PCH- Tijdens het opwarmen tot 37 ° C lyseren de RBC's.

Laboratoriumstudies:

ik. Voltooi bloedbeeld

Het aantal reticulocyten is meestal hoog na acute episodes. Reticulocytose kan echter worden onderdrukt als gevolg van een acute infectieziekte.

ii. Perifeer bloeduitstrijkje kan de aanwezigheid van sferocyten aantonen met de afwezigheid van RBC-klontering (wat meestal wordt gezien in CAD).

Monocyten en granulocyten kunnen gefagocyteerde RBC's of RBC-membranen vertonen tijdens een acute episode.

Perifeer bloeduitstrijkje wordt ook gescand op malariaparasieten.

iii. urineonderzoek:

een. In de vroege fasen van een acute episode is de urine donkerrood door vrij hemoglobine of bruin door methemoglobine.

b. Geen hematurie.

c. Bij patiënten met een chronisch hemolytisch proces kan hemosiderine in de urine worden gedetecteerd.

iv. Serum LDH en indirecte (ongeconjugeerde) bilirubinespiegels zijn verhoogd. Serum haptoglobine is laag. Er is vrij hemoglobine in het plasma.

v. Serum-complementniveaus zijn laag tijdens acute aanvallen.

vi. Tests voor infectieziekten zoals syfilis en infectieuze mononucleosis.

vii. DL-test:

Het serum van de patiënt met PCH wordt geïncubeerd met RBC's bij 4 ° C (CI en C4 worden geactiveerd).

↓

Vervolgens wordt het monster opgewarmd tot 37 ° C (verdere stappen van complementactivering komen voor en de membraanaanvalcomplexen C5b-C9 worden gevormd en resulteert in hemolyse).

↓

De ontwikkeling van hemolyse onthult de aanwezigheid van DL-antilichamen in het serum van de patiënt. Toevoeging van ABO-compatibel vers menselijk serum of cavia-serum (als een bron van complementcomponenten) verbetert de hemolyse in testen die week of negatief zijn (de complementcomponenten in het serum van de patiënt kunnen al tijdens hemolyse zijn gebruikt en daarom zijn zeer lage niveaus van complementcomponenten kunnen aanwezig zijn in het serum van de patiënt).

ik. Directe Coombs-test toont een positief complement DAT (vanwege de aanhankelijkheid van C3dg-fragmenten op het oppervlak van RBC's) met het gebruik van monospecifieke C3-antisera. (IgG DAT is vaak negatief omdat het IgG DL-antilichaam dissocieert van RBC's bij warmere temperaturen, waarbij de DAT-test meestal in het laboratorium wordt uitgevoerd.Als het bloed bij koude temperaturen wordt getest, kan het IgG DAT ook positief zijn. voor het uitvoeren van de DAT zijn beschikbaar in referentielaboratoria.)

ii. Indirecte Coombs-test:

Het serum dat DL antilichamen van de patiënt bevat, wordt geïncubeerd met normale (controle) RBC's; en het monster wordt gewassen met koude zoutoplossing (om dissociatie van DL-antilichamen uit RBC's te voorkomen) en vervolgens wordt monospecifiek IgG-antiserum (Coombs; reagens) toegevoegd; agglutinatie van de rode bloedcellen duidt op een positieve indirecte Coombs-test.

iii. Koude agglutininetiter (specifieke I- en i-antigenen) om een ​​diagnose van een koude agglutinine-aandoening uit te sluiten kan worden uitgevoerd als de DL-test negatief of twijfelachtig is.

iv. Als DL-antilichamen en koude agglutininetiters negatief zijn, moet een test voor paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH) worden uitgevoerd. Flowcytometrie om CD59-antigeen op RBC's te detecteren is beter dan de conventionele Ham's-test en suikerwatertest om PNH te detecteren.

v. Tests om onderliggende maligniteiten te detecteren moeten ook worden uitgevoerd.

Behandeling:

Het vermijden van verkoudheid door het lichaam van de patiënt te bedekken is essentieel. De patiënt moet warm worden gehouden en van ondersteunende zorg worden voorzien. Corticosteroïden zijn over het algemeen niet nuttig. Behandeling van onderliggende aandoeningen zoals syfilis of maligniteit is nodig. Chronisch auto-immuun PCH kan reageren op corticosteroïden of cytotoxische geneesmiddelen (azathioprine of cyclofosfamide), maar reageert niet op splenectomie.

PCH versus CAD:

De complement-gemedieerde intravasculaire hemolyse waargenomen in PCH wordt toegeschreven aan de volgende redenen:

1. De P-antigenen (die worden herkend door de DL-antilichamen) worden in hoge dichtheid op het oppervlak van RBC's tot expressie gebracht.

2. De DL-antilichamen fixeren complement CI en C4 bij koude temperatuur die de activering van de resterende stappen van de complementcascade vervolgens bij 37 ° C aanzienlijk verbetert.

Aan de andere kant is chronische CAD minder vaak geassocieerd met klinisch significante intravasculaire hemolyse, ondanks de aanwezigheid van zeer hoge titers van koude IgG-agglutininen evenals de expressie van zeer hoge dichtheid van antigenen op de RBC-membranen.

1. Er wordt gesuggereerd dat de IgM-antilichamen van CAD alleen CI op koude temperatuur fixeren (terwijl CI en C4 bij PNB bij koude temperatuur worden gefixeerd); en de daaropvolgende activering van de resterende stappen van complementcascade bij 37 ° C zijn minder efficiënt.

2. Bovendien is de thermische amplitude van de meeste koude agglutininen laag; bijgevolg dissociëren de antilichamen van RBC-membranen voordat de temperatuur die voldoende is voor efficiënte complementactivering wordt bereikt.