Type III Overgevoeligheid en het mechanisme

Type III Overgevoeligheid en het mechanisme ervan!

Antigeen-antilichaamcomplexen (immuuncomplexen):

Antigeen-antilichaamcomplexen of immuuncomplexen worden gevormd wanneer antilichamen aan de antigenen binden. Elk immunoglobulinemolecuul kan combineren met twee identieke antigenen door de Fab-gebieden.

Oplosbare antigeenmoleculen worden vernet door antilichaammoleculen om een ​​rooster te vormen (figuur 17.1).

Verwijdering van circulerende immuuncomplexen:

De antigeen-antilichaamcomplexen gevormd in de bloedsomloop moeten worden verwijderd. Anders kunnen de immuuncomplexen zich in de bloedbaan ophopen en is een dergelijke situatie schadelijk voor de gastheer. Fc-gebied van antigeen-gebonden antilichaam activeert het klassieke complementsysteem, resulterend in C3b-vorming. Activering van complement door immuuncomplexen helpt bij efficiënte verwijdering van immuuncomplexen uit de bloedsomloop.

ik. Macrofagen hebben oppervlakte-receptoren voor het C3b- en Fc-gebied van antilichaam. Via de C3b-receptoren en Fc-receptoren overspoelen de macrofagen in milt de immuuncomplexen in omloop en degraderen ze.

ii. De immuuncomplexen binden ook aan de RBC's via CR1-complementreceptoren op het membraan van RBC's. De reticulo-endotheliale cellen in de lever strip de immuuncomplexen gebonden aan RBC's (Fig. 17.2A en B).

iii. De klassieke complementactivering remt de vorming van precipiterende immuuncomplexen in de bloedsomloop en de alternatieve pathway-activering solubiliseert immuuncomplexen die al zijn gevormd. Aldus wordt de vorming van grotere roosters van immuuncomplexen en de daaruit volgende afzetting van deze grotere roosters in weefsels vermeden.

Weefselafzetting van immuuncomplexen:

Zolang de immuuncomplexen in de bloedsomloop aanwezig zijn, zijn ze niet schadelijk voor de gastheer. De ongewenste effecten treden op wanneer de immuuncomplexen in weefsels neerslaan. Eenmaal afgezet in weefsels, activeren de complexen een verscheidenheid aan krachtige mediatoren van ontsteking die een instroom van neutrofielen en monocyten naar de plaats van afzetting veroorzaken.

↓

De neutrofielen en monocyten proberen de immuuncomplexen te verzwelgen.

↓

Tijdens hun poging om de immuuncomplexen te overspoelen, geven de fagocyten toxische producten af ​​van zuurstofmetabolieten en verschillende proteasen en enzymen, die weefselschade rond de plaats van afzetting van het immuuncomplex veroorzaken.

De redenen achter de afzetting van immuuncomplexen in weefsels zijn niet duidelijk bekend. Bovendien is de plaats van weefselafzetting van immuuncomplexen verschillend in verschillende ziekten (bijvoorbeeld in systemische lupus erythemateuze, de immuuncomplexen zetten zich voornamelijk af in de glomeruli van de nieren, bij reumatoïde artritis zetten de complexen zich af in de gewrichten, terwijl de nieren worden gespaard).

Fig. 17.1: Roostervorming door immuuncomplexen.

Een antigeen kan twee of meer dan twee epitopen op zijn oppervlak hebben. Derhalve kunnen twee of meer antilichaammoleculen binden aan een enkel antigeen. Elk antilichaam heeft twee Fab-armen. Derhalve kan elk antilichaammolecuul binden aan epitopen op twee antigeenmoleculen. Aldus produceert binding van vele antilichaammoleculen met veel antigenen een roosterformatie

Normaal worden immuuncomplexen verwijderd door het mononucleaire fagocytische systeem, in het bijzonder in de lever en de milt. Over het algemeen worden grotere complexen binnen enkele minuten snel verwijderd, terwijl kleinere complexen voor langere perioden circuleren. Hoewel immuuncomplexen langer in de bloedsomloop kunnen blijven bestaan, is eenvoudige persistentie meestal niet schadelijk; problemen doen zich voor wanneer ze in weefsels neerslaan.

De factoren die verantwoordelijk zijn voor de afzetting van immuuncomplexen in weefsels worden niet duidelijk begrepen.

ik. De grootte van de immuuncomplexen kan een belangrijke rol spelen bij de afzetting van immuuncomplexen in het weefsel. Zeer grote complexen (gevormd met een grote overmaat aan antilichaam) worden snel uit de circulatie verwijderd door fagocyten en zijn derhalve relatief onschadelijk.

Kleine en middelgrote complexen (gevormd in een lichte overmaat antigeen) circuleren langer en binden minder gretig aan de fagocytische cellen. Daarom wordt gesuggereerd dat kleine complexen gevormd in geringe overmaat antigeen verantwoordelijk kunnen zijn voor de weefselafzetting van immuuncomplexen.

Andere factoren, die de weefselafzetting van complexen kunnen beïnvloeden, zijn:

ik. De lading van de immuuncomplexen

ii. Valentie van het antigeen

iii. Avidity van het antilichaam

iv. De affiniteit van het antigeen voor verschillende weefselcomponenten

v. De driedimensionale (rooster) structuur van de immuuncomplexen.

Mechanisme van Type III overgevoeligheid:

De factoren die verantwoordelijk zijn voor de afzetting van immuuncomplexen in verschillende weefsels zijn niet volledig bekend. De immuuncomplexen zetten zich af in renale glomerulus, gewrichten en kleine bloedvaten. De weefselgedeponeerde complexen activeren de klassieke complementcascade (door de binding van CI aan het Fc-gebied van immunoglobuline in het complex).

De activering van de klassieke complementroute leidt tot de volgende gebeurtenissen:

Fig. 17.2A en B: Verwijdering van circulerende immuuncomplexen (CIC's) door macrofagen in milt en lever.

(EEN) De binding van antilichaam met antigeen (en de vorming van immuuncomplexen) activeert de klassieke complementroute. De C3b-fragmenten gevormd tijdens complementactivatie vallen op het oppervlak van antigenen. Het RBC-membraan heeft receptoren voor C3b. De C3b-moleculen op het oppervlak van antigenen binden aan de C3b-receptoren op het RBC-membraan.

Aldus zijn de circulerende immuuncomplexen gebonden aan de RBC via C3b- en C3b-receptoren, en (B) Terwijl de RBC zich verplaatst door de sinusoïden van de lever en milt, binden de macrofagen die de sinusoïden vormen aan de Fc-gebieden van CICs via de Fc-receptoren op macrofaagmembraan (de complementreceptoren op het macrofaagmembraan binden ook aan de complementcomponenten op CICs).

De macrofaag ontdoet de immuuncomplexen van het RBC-membraan en overspoelt de CIC's. De CIC's zijn afgebroken in de macrofaag.

ik. Infiltratie van neutrofielen (via C5a, een chemotactisch complementfragment) naar de plaats van afzetting van het immuuncomplex.

ii. De aangetrokken neutrofielen proberen de immuuncomplexen te verzwelgen. Omdat de complexen worden afgezet op de weefsels, kunnen de neutrofielen de complexen niet overspoelen. Dientengevolge geven de neutrofielen een aantal stoffen af ​​(zoals prostaglandinen, lysosomale enzymen en vrije zuurstofradicalen) over de complexen. Deze stoffen beschadigen de weefsels op de plaats van afzetting van het immuuncomplex (figuren 17.3A tot en met C).

Omdat serum-complementeiwitten worden gebruikt, zijn serum-complementniveaus gewoonlijk verlaagd in immuuncomplex-ziekten gedurende de actieve fase van de ziekte.

17.3A tot en met C: circulerende afzetting van het immuuncomplex op het basaalmembraan van de glomerulus van de nieren en de daaropvolgende door het immuuncomplex veroorzaakte schade aan het basismembraan.

(A) Specifieke antilichamen binden aan antigenen in de bloedsomloop en vormen CICs. De CIC's zetten zich af op het basaalmembraan van de glomerulus van de nier. Vanwege antigeen-antilichaambinding wordt de klassieke complementroute geactiveerd en de complementfragmenten die tijdens complementactivatie ontstaan, leiden tot de daaropvolgende beschadiging van het basismembraan.

C3a- en C5a-fragmenten werken als chemotaxinen en trekken de neutrofielen naar de plaats van CIC-afzetting aan, (B) Het C3b-fragment dat wordt gevormd tijdens complementactivatie valt op het basismembraan. De aangetrokken neutrofielen binden aan C3b via haar C3b-receptoren en (C) Het neutrofiel probeert de CIC's te overspoelen en tijdens dit proces laat neutrofiel proteolytische enzymen en andere toxische stoffen vrijkomen op de plaats van CIC-depositie, die het basale membraan vernietigen

Het Fc-gebied van antilichaam in het immuuncomplex bindt aan de Fc-receptor op bloedplaatjes en leidt tot de volgende gebeurtenissen:

ik. Bloedplaatjes hopen zich op en veroorzaken bloedstolling. Dientengevolge worden kleine bloedvaatjes verstopt met bloedstolsels. Het barsten van kleine bloedvaten kan leiden tot bloeding in de site.

ii. Bloedplaatjes geven vasoactieve aminen en weefselcelgroeifactoren af. Deze groeifactoren kunnen verantwoordelijk zijn voor de cellulaire proliferatie die wordt aangetroffen in bepaalde immuuncomplexen, ziekten zoals reumatoïde artritis en lupus nefritis.

iii. Verhoging van de vasculaire permeabiliteit (via C3a en C5a anafylotoxines).

De immuuncomplexen in de bloedsomloop kunnen zich in verschillende weefsels afzetten en leiden tot een immuuncomplexgemedieerde ontsteking op de afgezette plaatsen.

ik. Depositie van circulerende immuuncomplexen in synoviale membranen van de gewrichten veroorzaakt ontsteking van gewrichten (artritis).

ii. Depositie van circulerende immuuncomplexen in nier glomerulaire basaalmembraan veroorzaakt glomerulonefritis.

iii. Depositie van circulerende immuuncomplexen in de bloedvaten van huid en andere organen resulteert in een aandoening die vasculitis wordt genoemd. Immuno-fluorescente studies van weefsels tonen afzettingen van antigeen-, antilichaam- en complementfragmenten in de laesies die worden veroorzaakt door afzetting van het immuuncomplex.

Immuun Complex Gemedieerde Ziekten:

De term "immuuncomplex gemedieerde ziekten" verwijst naar een groep ziekten waarvan gedacht wordt dat deze wordt gemedieerd door de afzetting van immuuncomplexen in weefsels.

De eerste menselijke ziekte, waarbij circulerende immuuncomplexen naar men aannam een ​​pathogene rol speelde, was serumziekte. Clemens von Pirquet en Bela Schick hebben hun ervaringen beschreven (in de monografie "Die Serumkrankheit") met het gebruik van paardenantidifterietoxine bij kinderen.

Ze ontdekten dat 8 tot 13 dagen na de subcutane injectie van paarden-anti-difterie serum, de kinderen koorts, malaise, cutane uitbarstingen, artralgie, leukopenie, lymfadenopathie en albuminurie ontwikkelden.

Ze suggereerden dat het reactiepatroon werd veroorzaakt door de interactie van gastheerantilichaam (dat zich in de 8 dagen na injectie van paardenserum had gevormd) met de paardenserum-eiwitten. Ze geloofden dat deze interactie leidde tot de depositie van antigeen-antilichaamcomplexen in weefsels, resulterend in weefselbeschadiging. Maar de technologie om dit concept te bewijzen was op dat moment niet beschikbaar.

Arthus Reactie:

Arthusreactie kan worden gedefinieerd als een gelokaliseerd gebied van weefselnecrose als gevolg van acute immuuncomplexvasculitis die gewoonlijk in de huid wordt opgewekt. (Ontsteking van de bloedvaten wordt vasculitis genoemd.) In 1903 hyper-immuniseerde Nicholas-Maurice Arthus konijn met een eiwit.

Vervolgens injecteerde hij het eiwit intra-dermaal in hetzelfde konijn. Dit veroorzaakte een lokale ontsteking op de plaats van injectie in de huid die vorderde tot hemorragische necrotische ulceratie van de huid. De antilichamen gevormd tegen het geïnjecteerde eiwit binden het antigeen (geïnjecteerd intra-dermaal) in de dermis en vormden immuuncomplexen. De immuuncomplexen precipiteerden als focale afzettingen in bloedvaten en fixeerden het complement. Dit resulteerde in een gelokaliseerde immuuncomplex gemedieerde ontstekingsreactie genaamd de Arthus-reactie.

Een arthus-reactie produceert een oedeem (en misschien ook een bloeding) met een slecht gedefinieerde rand. Het aangetaste gebied bevat antigeen, antilichaam, complementcomponenten, neutrofielen, monocyten, plasmacellen en bloedplaatjes. Op de locatie kunnen de bloedplaatjes klonteren en leiden tot vasculaire blokkering en necrose.

Arthus-reacties zijn echter zeldzaam bij de mens. Bij de mens vindt een beperkte vorm van Arthus-reactie plaats op de injectieplaatsen van allergeen tijdens een behandeling voor desensibilisatie van de allergie, waarbij herhaalde injecties van hetzelfde allergeen gedurende vele maanden tot jaren worden gegeven.

Allergisch voor antibiotica:

Serumziekte was een veel voorkomende ziekte in het pre-antibioticum, toen antisera die in dieren werden opgewekt, werden gebruikt om een ​​aantal infectieziekten en toxische ziekten te behandelen. Massale doses van anti-tetanus serum (opgegroeid bij paarden) werden bijvoorbeeld gegeven aan personen die leden aan de tetanusziekte.

De geïnjecteerde paardenserum-eiwitten werden herkend als vreemde antigenen door het immuunsysteem van de behandelde persoon en antilichamen werden gevormd tegen de paardenserum-eiwitten. Deze antilichamen binden aan de paardenserum-eiwitten in de circulatie en vormen circulerende immuuncomplexen (CIC's). De CIC's zetten zich af in weefsels en activeerden het complementsysteem dat tot weefselbeschadiging leidde.

De symptomen van serumziekte komen 7 tot 10 dagen na de seruminjectie voor. Patiënten lijden aan koorts, vergroting van de lymfeklieren en pijn en zwelling van de gewrichten. Serumziekte is een zelfbeperkende ziekte en eindigt wanneer meer en meer antilichamen worden gevormd en immuuncomplexen de neiging hebben om op overmaat antilichaam te voorkomen.

Tegenwoordig treedt serumziekte op bij transplantatiepatiënten die intraveneuze infusie van paardenserum ontvangen als een bron van antilymfocytenantistoffen om transplantaatafwijzingen te onderdrukken.

Door geneesmiddelen geïnduceerde serumziekte:

De meeste medicijnen zijn slechte immunogenen omdat het kleine moleculen met molecuulgewichten van minder dan tweeduizend zijn. Geneesmiddelen kunnen echter als een hapteen werken door ze te combineren met weefselproteïne in de gastheer en immuunresponsen tegen het geneesmiddel-gastheer-eiwitcomplex te induceren.

Immuuncomplexen die het medicijn bevatten, zetten zich af op endotheliale oppervlakken van kleine bloedvaten en activeren de klassieke complementroute, resulterend in lokale ontstekingsreactie op de plaats van afzetting van immuuncomplexen. Depositie van immuuncomplexen in kleine bloedvaten veroorzaakt vasculitis.

Vasculitis van de kleine bloedvaten in de nier glomeruli leidt tot de aanwezigheid van RBC's en albumine-urine. Purpura (Latijn woord voor paars) in de huid als gevolg van bloedingen van bloedvaten in de huid komen ook voor. De kleine bloedvaten van de huid zijn verstopt met bloedstolsels. Huidbiopsie toont de afzetting van IgG en C3 rond de kleine bloedvaten.

Tegenwoordig zijn de meest voorkomende oorzaken van serumziekte antibiotica, met name penicilline en zijn derivaten. Penicilline werkt als hapteen. Haptenische penicilline bindt aan gastheer-eiwitten en induceert een snelle en sterke antilichaamvorming, die op zijn beurt leidt tot een type III overgevoeligheidsreactie. Andere geneesmiddelen die serumziekte veroorzaken zijn sulfonamiden, thiouracils, hydantoins, p-aminosalicylzuur, fenylbutazon, thiazides en streptomycine. Vreemde antisera en bloedproducten kunnen ook serumziekte induceren.

Overgevoeligheid Pneumonitis (Extrinsic Allergic Aiveolitis; EAA):

Overgevoeligheidspneumonitis (HP) is een immunologisch gemedieerde ontsteking van het longparenchym. Alveolaire wanden en terminale luchtwegen worden beïnvloed door herhaalde inhalatie van een verscheidenheid aan organische stof en andere middelen. Een aantal middelen zijn betrokken als de etiologische middelen van de boerongel. Veel gevallen van HP brengen blootstelling aan de thermofiele actinomyces met zich mee. 'Beschimmelde' hooi-, kuil-, graan- en huisdierenvogels zijn de gebruikelijke bronnen van veroorzakers.

De sera van de meeste van de aangetaste personen hebben precipiterende antilichamen tegen de extracten van beschimmeld hooi en deze bevinding suggereert een type III gemedieerde reactie. (Na inhalatie van het antigeen worden immuuncomplexen lokaal in de longen gevormd.) Er zijn echter veel bewijzen, die suggereren dat bij HP ook celgemedieerde mechanismen een belangrijke rol spelen. Longbiopsie vertoont niet de kenmerken van vasculitis, een beeld van immuuncomplexgemedieerde ontsteking.

De vroege reactie van HP wordt gekenmerkt door toegenomen polymorfe nucleaire leukocyten in de longblaasjes en kleine luchtwegen. Vervolgens infontreren mononucleaire cellen in de long en vormen granulomen, wat erop wijst dat een klassieke overgevoeligheidsreactie van het vertraagde type optreedt als gevolg van herhaalde inhalatie van antigenen.

Onderzoek van de 'serum precipitins' tegen de verdachte antigenen is een belangrijke diagnostische test. Een effectieve behandeling hangt af van de identificatie en vermijding van het antigeen.

Immuuncomplexvorming bij auto-immuunziekten:

Bij auto-immuunziekten is er voortgezette productie van auto-antilichamen (vanwege de aanhoudende auto-antigene stimulus). Dientengevolge worden meer immuuncomplexen gevormd en is de afzetting van de complexen in weefsels verantwoordelijk voor één van de belangrijke complicaties bij auto-immuunziekten.

Systemische Lupus erythemateuze (SLE):

Systemische lupus erythemateuze is een multisysteem auto-immuunziekte geassocieerd met een aantal immunologische afwijkingen. Immuuncomplexen gevormd in SLE worden verondersteld een cruciale rol te spelen in de pathofysiologie van SLE. In SLE neemt het circulerend immuuncomplexniveau toe. Omdat de complementcomponenten worden gebruikt, neemt het serumcomplementniveau af.

Nierbetrokkenheid is een frequent en serieus kenmerk van SLE. Vijfenzeventig procent van de SLE-patiënten heeft nefritis. Immuuncomplexen zetten zich af in de nierglomerulus en veroorzaken glomerulonefritis. Het kenmerk van immuuncomplex glomerulonefritis is 'korrelig (klonterig hobbelig) uiterlijk van de immuuncomplexen op het basale membraan'.

Afgezien van de voortgezette vorming van immuuncomplexen, kan defectief klaren van immuuncomplexen door de macrofagen in lever en milt ook verantwoordelijk zijn voor het verhoogde niveau van de circulerende immuuncomplexen en de daaropvolgende afzetting van weefsel in SLE.

Immuuncomplexvorming tijdens infecties:

Sommige bacteriële, virale en parasitaire infecties veroorzaken voortgezette productie van antilichamen. Dit leidt op zijn beurt tot de verhoogde vorming van circulerende immuuncomplexen (infectueus agens-antilichaamcomplex). Deze complexen kunnen zich in weefsels afzetten en schade toebrengen aan de gastheerweefsels.

De microbiële antigenen die gewoonlijk betrokken zijn bij circulerende immuuncomplexvorming zijn:

ik. Streptococcus pyogenes (Groep A Streptococcus)

ii. Mycobacterium leprae

iii. Treponema pallidum

iv. Plasmodium soorten

v. Trypanasoma-soorten

vi. Epstien-Barr-virus

vii. Hepatitis B-virus

viii. Hemorrhagic dengue-virus.

Acute post streptokokken Glomerulonephritis:

Acute poststreptokokken glomerulonefritis volgt keel- of huidinfecties (zoals schurft) met een van de 'nefritogene' stammen van groep AP hemolytische Streptococcus. Nierbiopsie onthult een "diffuse, endo-capillaire proliferatieve glomerulonefritis". De glomeruli zijn geïnfiltreerd met polymorfen en monocyten. Immunofluorescentiemicroscopie onthult afzettingen van IgG en C3. De precieze aard van het betrokken antigeen-antilichaamsysteem is niet bekend. Het is zeer waarschijnlijk dat het antigeen is afgeleid van Groep A Streptococcus.

Subacute Bacteriële Endocarditis:

Bij subacute bacteriële endocarditis verblijven de bacteriën gedurende lange tijd op de hartkleppen. Bijgevolg wordt het immuunsysteem gedurende een langere periode gestimuleerd om antilichamen tegen de bacteriën te produceren. De bacterie-antilichaamcomplexen zijn gevangen in de glomeruli en resulteren in glomerulonefritis.

Malaria:

Chronische of herhaalde malaria-infecties met Plasmodium falciparum kunnen leiden tot de afzetting van malaria-parasiet-antilichaamcomplexen in de nier. De resulterende glomerulonefritis kan resulteren in een aandoening die nefrotisch syndroom wordt genoemd.

Algemene principes voor de behandeling van immuuncomplex gemedieerde aandoeningen:

1. Vermindering van ontstekingsreacties:

Ontstekingsremmers (zoals aspirine), niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (zoals indomethacine) en corticosteroïden worden gebruikt om ontstekingsreacties te verminderen.

2. Onderdrukking van immuunreacties:

Corticosteroïden en cytotoxische immunosuppressiva (zoals cyclofosfamide, methotrexaat, azathioprinel) worden gebruikt om de auto-immuunresponsen te onderdrukken, maar de toxiciteiten als gevolg van de immunosuppressieve geneesmiddelen en de infecties die secundair aan immunosuppressie optreden, veroorzaken meer complicaties bij de patiënt.

3. Verwijderen circulerende immuuncomplexen (plasmaferese):

Het bloed van de patiënt wordt verwijderd en gecentrifugeerd. Het supernatant plasma (dat de immuuncomplexen en antilichamen bevat) wordt weggegooid en de cellulaire component wordt opnieuw in dezelfde patiënt geïnfuseerd. Aldus is het kwantum van circulerende immuuncomplexen die verantwoordelijk zijn voor de ziekte verminderd.

Plasmaferese verlicht de symptomen alleen voor een kortere duur. Maar het auto-immuunproces zelf wordt niet geadresseerd door plasmaferese. Daarom verschijnen de symptomen en signalen weer eerder en kan de patiënt herhaaldelijk plasmaferese nodig hebben.