Paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie: klinische kenmerken, laboratoriumstudies en behandeling

Paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie: klinische kenmerken, laboratoriumstudies en behandeling!

PNH is een verworven klonische stamcelaandoening die wordt gekenmerkt door de productie van abnormale erytrocyten, granulocyten en bloedplaatjes.

Het defect in de erythrocyten maakt ze vatbaarder voor complementgemedieerde intravasculaire hemolyse. De hemolyse resulteert in hemoglobinurie die zich 's ochtends manifesteert als donker gekleurde urine. De term 'noctumal' verwijst naar de overtuiging dat de hemolyse wordt veroorzaakt door acidose tijdens de slaap, die de complement-eiwitten activeert om de abnormale RBC's te hemolyseren; dit concept is echter weerlegd; hemolyse vindt gedurende de dag plaats en in feite is de hemolyse niet paroxysmaal; maar de urine die 's nachts wordt geconcentreerd, produceert een drastische kleurverandering.

PNH bestaat uit een triade van hemolytische anemie, pancytopenie en trombose.

De patiënten met PNH kunnen een verschillende klinische presentatie hebben:

1. De PNH-patiënten kunnen presenteren met een hemolytische anemie als gevolg van de abnormale gevoeligheid van RBC-membranen voor de hemolytische activiteit van complement.

2. De PNH-patiënt kan trombose in de bloedvaten (zoals lever-, buik-, hersen- en onderhuidse bloedvaten) vertonen.

3. De PNH-patiënt kan een tekort aan hematopoëse vertonen dat mild of ernstig kan zijn, zoals pancytopenie in aplastische anemie (PNH-patiënten hebben mogelijk een kans van 10 tot 20 procent om aplastische anemie te ontwikkelen, terwijl 5 procent van de patiënten met aplastische anemie uiteindelijk PNH ontwikkelen. De aard van de link tussen deze twee ziekten is niet bekend). Het defect in PNH lijkt een genetische mutatie te zijn die leidt tot het onvermogen om het glycosylfosfatidylinositol (GPI) -anker te synthetiseren.

Het GPI-anker bindt een aantal eiwitmoleculen aan het externe membraanoppervlak, waaronder de complement-regulerende oppervlakte-eiwitten [decay-activerende factor (DAF) of CD55, homologe restrictiefactor (HRF) of C8-bindende proteïne en membraanremmer van reactieve lysis (MIRL) of CD59].

Deze eiwitten op het celoppervlak interageren met complementeiwitten, in het bijzonder C3b en C4b, en dissociëren de convertasecomplexen van de klassieke en alternatieve routes; aldus worden verdere complementactivatie en de effecten van complementactivering (dwz de lysis van cellen door het membraanaanvalscomplex C5b-C9) gestopt.

DAF verstoort normaal de enzymcomplexen van de klassieke of alternatieve route die C3 activeert. CD59 remt de omzetting van C9 door de C5b-C8 in een polymeercomplex dat in staat is om het celmembraan te penetreren.

Afgezien van de hierboven genoemde complementregulerende eiwitten, zijn de volgende eiwitten ook verminderd of afwezig op de celmembranen van patiënten met PNH.

ik. CD58 (leukocytfunctieantigeen 3)

ii. CD14 (endotoxine-bindende eiwitreceptor)

iii. CD24

iv. CD16a (Fey-receptor).

PNH is een verworven klonale ziekte als gevolg van een inactiverende somatische mutatie van een gen op het X-chromosoom in een enkele abnormale stamcel. Het gen dat verantwoordelijk is voor PNH is op X-chromosoom en wordt fosfatidyl-inositolglycan A of PIG-A genoemd. Meer dan 120 mutaties van het PIG-A-gen zijn beschreven.

Het aangetaste gen is belangrijk voor de biosynthese van GPI-ankers. De gedeeltelijke of volledige afwezigheid van het GPI-anker resulteert in lage niveaus of afwezigheid van deze eiwitten op het uitwendige oppervlak van het celmembraan. Tot op heden bleken er ongeveer 20 eiwitten te ontbreken op het oppervlak van RBC's van patiënten met PNH.

Bij een patiënt met PNH bestaan ​​er zowel normale klonen van stamcellen als abnormale klonen van stamcellen. Het aandeel van de normale en abnormale kloonstamcellen varieert tussen patiënten en gedurende een tijd bij dezelfde patiënt.

Daarom wordt PNH momenteel gedefinieerd als gedeeltelijk of volledig verlies van GPI-gekoppelde eiwitten op een populatie cellen van het hematopoietische systeem. Behalve RBC's missen de bloedplaatjes ook de eiwitten op hun oppervlak. De levensduur van bloedplaatjes wordt echter niet beïnvloed.

De afwezigheid van CD59 op bloedplaatjes resulteert in de externalisatie van fosfatidylserine, een plaats voor protrombinasecomplexen en verhoogt dus de neiging tot trombose. De activatie van complement kan indirect de aggregatie van bloedplaatjes en de hypercoaguleerbaarheid stimuleren die mogelijk de oorzaak is van de neiging tot trombose die wordt gezien bij PNH.

Behalve RBC's en bloedplaatjes missen WBC's ook deze eiwitten op hun membraanoppervlak.

Fenotypisch mozaïek in PNH:

Op basis van een in vitro test voor complement-gemedieerde lysis van RBC's, die de gevoeligheid van RBC's voor complementatie kwantificeert, kunnen drie fenotypen van PNH-erytrocyten worden geïdentificeerd.

ik. PNH I wordt gekenmerkt door normale of bijna normale gevoeligheid van te complementaire rode bloedcellen.

ii. PNH II is van gemiddelde gevoeligheid, ongeveer 3 tot 5 keer gevoeliger dan normale rode bloedcellen.

iii. PNH III wordt gekenmerkt door 15 tot 25 keer meer gevoeligheid voor complement-gemedieerde lysis van RBC's.

Onder patiënten met PNH varieert het aandeel complementgevoelige en complement-ongevoelige cellen sterk. De intensiteit van hemolyse bij een patiënt met PNH hangt samen met de grootte van de PNH-populatie.

iv. Bij patiënten met minder dan 20 procent van PNH III-erytrocyten is hemoglobulinemie mild of niet-detecteerbaar.

v. Bij een populatie van erytrocyten van PNH III met 20 tot 50 procent treden episoden van bruto hemoglobinurie op.

vi. Constante hemoglobinurie is geassocieerd met> 50 procent van PNH III-RBC's.

PNH is geen immuungemedieerde hemolytische anemie die ontstaat door auto-antilichamen. In plaats daarvan is het niet-reguleren van de alternatieve route van complementactivering op RBC's verantwoordelijk voor de hemolyse in PNH. De alternatieve route bevindt zich in een toestand van continue laagwaardige activering.

Normale RBC's hebben aan het celoppervlak complementaire regulerende moleculen die de complementactivering remmen en hemolyse voorkomen. Daarentegen missen PNH-RBC's twee belangrijke complementaire membraanregulerende moleculen (DAF en MIRL) en bezwijken bijgevolg aan de membraanaanvalcomplexen (C5b-C9) gevormd tijdens complementactivatie en resulteren in hemolyse. De halfwaardetijd van complement-gevoelige PNH-RBC's is slechts ongeveer 6 dagen.

Van de twee complement regulerende eiwitten is MIRL belangrijker dan DAF bij het beschermen van RBC's tegen complement-gemedieerde lysis. PNH is een zeldzame ziekte. Beide geslachten worden eveneens beïnvloed en er is geen familiaal voorkomen. De ziekte kan op elke leeftijd voorkomen en komt vaker voor bij jonge volwassenen.

PNH is een chronische ziekte met een mediane overleving van ongeveer 10, 3 jaar. Morbiditeit hangt af van de ernst van verschillende aspecten van de ziekte, de hemolyse, beenmergfalen en trombose. De belangrijkste doodsoorzaak van patiënten met PNH is veneuze trombose gevolgd door complicaties van beenmergfalen. Op spontane lange termijn remissie of leukemische transformatie van PNH-kloon is gerapporteerd.

Klinische kenmerken:

De patiënten met PNH kunnen zich presenteren met een van de drie syndromen.

1. Patiënten kunnen presenteren met intravasculaire hemolytische anemie en donkere cola-gekleurde urine. De klassieke beschrijving van PNH is de donkere urine tijdens de nacht met gedeeltelijke zuivering gedurende de dag. Vallen van hemolyse kunnen worden geïnitieerd door infectie, chirurgie, volbloedtransfusie, injectie van contrastkleurstoffen of zelfs ernstige inspanning.

2. Veneuze trombose:

Lever adertrombose resulteert in Budd-Chiari syndroom, dat zich presenteert als plotselinge en ernstige geelzucht, buikpijn, een snel vergrote lever en ophoping van ascetische vloeistof. Het Budd-Chiari-syndroom kan leiden tot vasculaire collaps en de dood of het kan traag en verraderlijk zijn, wat leidt tot leverfalen.

Abdominale veneuze trombose kan gepaard gaan met buikpijn en kan leiden tot een darminfarct. Miltadertrombose kan splenomegalie veroorzaken. Cerebrale veneuze trombose: sagitale ader wordt gewoonlijk door trombo's behandeld die aanleiding geven tot papiloedeem en pseudotumor cerebri. Veneuze thrombose kan verhoogde, pijnlijke en rode knobbeltjes in de huid veroorzaken; de knobbeltjes kunnen binnen enkele weken verdwijnen, meestal zonder necrose.

3. Deficiënte hematopoëse resulteert in bloedarmoede. In sommige gevallen treden neutropenie en trombocytopenie op met een hypoplastisch beenmerg vergelijkbaar met aplastische anemie (aplastische episodes). De aplastische perioden kunnen van weken tot jaren duren. PNH kan worden gezien bij andere stamcelaandoeningen, waaronder myelofibrose.

ik. De slokdarm van de slokdarm kan 's morgens voorkomen en verdwijnt in de loop van de dag.

ii. Gelijktijdig met hemoglobinurie kan impotentie optreden bij mannen.

De ziekte kan gedeeltelijke remissies en exacerbaties ondergaan.

Laboratoriumstudies:

iii. Tests voor intravasculaire hemolyse

een. Serum LDH is verhoogd.

b. Het aantal reticulocyten is verhoogd

c. Afwezig of laag serum haptoglobine.

d. hemoglobinuria:

De hemolyse kan intermitterend zijn en daarom hangt het testresultaat af van het moment waarop het wordt gedaan.

iv. Hemosiderinurie is bijna constant aanwezig en wordt gezien in MRI en CT-scan.

v. De directe Coombs-test is vaak negatief.

vi. Sucrose hemolyse-test:

Sucrose verschaft een medium met lage ionsterkte dat de binding van complement aan de rode bloedcellen bevordert. Gewassen RBC's van de patiënt worden gemengd met ABO-compatibel normaal serum en isotone (10%) sucrose. De buis wordt gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geïncubeerd, gecentrifugeerd en waargenomen voor hemolyse. (10% hemolyse is positief en diagnostisch voor PNH)

v. Suikerwatertest past hetzelfde principe toe van het mengen van bloed met suiker en het waarnemen voor hemolyse.

vi. Verzuurde serumtest (Ham-test): in de aangezuurde serumtest wordt het complement geactiveerd door de alternatieve route en leidt het tot de lysis van abnormale PNH-cellen, die ongewoon gevoelig zijn voor complement. Gewassen RBC's van de patiënt worden gemengd met ABO-compatibel normaal serum en zuur.

Na één uur incubatie bij 37 ° C worden de PNH-cellen gelyseerd (In PNH wordt gewoonlijk 10 tot 50% van de cellen gelyseerd.) Het eigen serum van de patiënt kan al dan niet leiden tot lysis afhankelijk van het resterende complement in het serum. Een positieve aangezuurde serumtest komt ook voor bij aangeboren dyserytropoëtische anemie type II [CDA-II of erfelijke erythroblast multi-nucleaire met positieve aangezuurde serumtest (HEMPAS)]. In deze toestand treedt lysis niet op met het eigen serum van de patiënt. Deze patiënten hebben een negatieve hemolysetest op suikerwater.

vii. Flowcytometrie met behulp van monoklonale antilichamen tegen CD55 of CD59 om CD55 of CD59 op het oppervlak van RBC's en granulocyten te detecteren. Granulocyten bieden uitstekende doelen voor flowcytometrie. Flowcytometrie om CD55 en CD59 op RBC's en granulocyten te detecteren is beter dan aangezuurde serumtest en sucrose-lyse-test.

viii. Beenmergaspiratie: beenmerg is gewoonlijk hypercellulair met normoblastische hyperplasie, maar het kan hypo-cellulair zijn. Bij sommige patiënten is aplastische anemie de eerste diagnose en tekenen van PNH manifesteren later.

ix. PNH-leukocyten hebben een lage alkalische fosfatasescore van leukocyten (die vergelijkbaar is met die voor chronische myeloïde leukemie).

X. Beeldvormende onderzoeken om trombose te onderzoeken.

Behandeling:

Toediening van corticosteroïden dagelijks tijdens hemolyse en op andere dagen tijdens remissies verbetert de hemoglobineniveaus bij ongeveer 70 procent van de patiënten met PNH. Voedingstaal om ijzertekort te voorkomen is nodig; echter, ijzervervanging kan reticulocytose stimuleren en nieuwere abnormale RBC's afgeven die leiden tot exacerbatie van hemolyse; toevoeging van prednison tijdens de ijzersubstitutietherapie kan de hemolyse voorkomen. Dagelijkse toediening van 1 mg foliumzuur is vereist.

Androgene hormonen stimuleren erythropoisis en bleken nuttig te zijn. Leuko-lege RBC's minimaliseren alloimmunisatie. Gewassen RBC's voorkomen exacerbatie van hemolyse. Trombotische complicaties hebben noodheparinetherapie nodig, gevolgd door oraal anticoagulans, zoals Coumadin. Soms kan heparine het trombotische probleem verergeren, waarschijnlijk door activatie van complement; toediening van cyclo-oxygenaseremmers zoals aspirine of ibuprofen voorkomt dit probleem.

Beenmerghypoplasie wordt behandeld met anti-thymocyt globuline (ATG) of beenmergtransplantatie. Als een geschikte broer of zus-donor beschikbaar is, moet beenmergtransplantatie zo vroeg mogelijk worden overwogen. De gebruikelijke conditioneringsprogramma's van de beenmergontvanger zijn voldoende om de afwijkende PNH-klonen uit te roeien.