3 primaire paden waardoor de signalen naar de kern worden verzonden
De drie primaire routes waardoor de signalen worden doorgegeven aan de kern in de mens zijn: 1. Stralingsafhankelijke signaleringsroute, 2. Jak / stat-signaleringsroute en 3.NF-kB-signaleringsroute!
Signaaltransductie is de moleculaire gebeurtenissen die signalen naar de binnenkant van de cel overbrengen en specifieke cellulaire reacties induceren.
Het extracellulaire gebied van de keten bindt aan het specifieke cytokine en het intracellulaire gebied is betrokken bij signaaltransductie. De heterodimeer- en de heterodimere cytokinereceptoren assembleren niet tot een compleet receptorcomplex totdat het overeenkomstige cytokine aan de extracellulaire gebieden van de cytokine-receptorketens bindt.
Binding van het cytokine aan de extracellulaire gebieden van cytokinereceptor leidt tot de assemblage van de receptorketens tot een compleet receptorcomplex en initieert de intercellulaire gebeurtenissen die nodig zijn voor signaaltransductie.
Een cytoplasmatisch enzym met proteïnetyrosinekinase (PTK) -activiteit is niet-covalent gehecht aan de cytoplasmatische staart van de meeste van de hematopoietische receptorketens. Het enzym PTK fosforyleert de tyrosineresten in andere eiwitten in het cytoplasma (fosforylering op tyrosine of threonine- of serineresiduen is een algemeen mechanisme voor het reguleren van de eiwitfunctie). PTK's activiteit leidt tot signaaloverdracht naar de kern.
Het cytokine bindt met het extracellulaire deel van de cytokinereceptor.
↓
De cytokine-receptor-ketens worden bij elkaar gebracht.
↓
Als de cytokine-receptor-ketens bij elkaar worden gebracht, zijn de PTK's gehecht met de intracellulaire gebieden van de receptorketens geclusterd.
↓
Door clustering van de PTK's kunnen de PTK's fosforyleren en elkaar activeren. Clustering van PTK's resulteert ook in de fosforylatie en activering van andere eiwitten in het cytoplasma.
↓
PTK's activiteit leidt tot de overdracht van signalen naar de kern.
Er zijn drie primaire routes waardoor de signalen worden doorgegeven aan de kern.
1. Ras-afhankelijke route.
2. Jak-Stat pad.
3. Nuclear factor kB (NF-KB) -route.
1. Ras-afhankelijke signaalroute:
Ras-afhankelijke signaleringsroute wordt geactiveerd door
ik. Een aantal cytokinereceptoren,
ii. Bepaalde adhesiemoleculen, en
iii. Veel andere oppervlakte-receptoren.
Na binding van een cytokine aan de cytokinereceptoren, clusteren de proteïnetyrosinekinasen (PTK's) van de cytoplasmatische staarten van de receptorketens samen en fosforyleren ze elkaar
↓
De gefosforyleerde PTK's binden aan eiwitten die Src-familie-kinasen worden genoemd. (De Src-familie kinasen bevatten gespecialiseerde eiwitdomeinen, SH2 genaamd, die hen in staat stellen om andere eiwitten te binden die gefosforyleerde tyrosine-residuen bevatten.)
↓
Deze interactie leidt tot de binding van andere cytoplasmatische eiwitten, zodat een multicomponent-signaleringscomplex zich vormt op het binnenste aspect van het celmembraan. Dit complex activeert de eiwitten van de Ras-familie (Ras-familie-eiwitten hebben intrinsieke guanosine-trifosfatase (GTPase) -activiteit).
↓
De Ras-familie-eiwitten splijten GTP (guanosinetrifosfaat) tot GDP (guinosine-difosfaat) en activeren de Raf-kinase.
↓
Raf-kinasen activeren op hun beurt Mek en MAPK (mitosis-associated protein kinase).
↓
De geactiveerde MAPK gaat de kern binnen en fosforyleert transcriptionele regulerende eiwitten die specifieke genen regelen. MAPK-activatie leidt tot verbeterde celproliferatie en genactivering.
2. Jak / Stat-signaalpad:
De Janus kinase (JaK) -familie bestaat uit vier enzymen (Jak 1, Jak 2, Jak 3 en Tyk 2). Ze zijn geassocieerd met de cytoplasmatische staarten van de cytokinereceptoren [De cytokinereceptor voor IL-2 bestaat uit α-, β- en γ-polypeptideketens. Jak-1-kinase is geassocieerd met de a-keten en Jak-2-kinase is geassocieerd met de β-keten van de IL-2R (IL-2-receptor)].
Cytokinebinding aan de cytokinereceptor brengt de cytoplasmatische staarten van cytokine-receptorketens samen. De met cytoplasmatische staart geassocieerde Jak-eiwitkinasen fosforyleren en activeren elkaar.
↓
Een familie van transcriptiefactoren die de eiwitten Stat (signaalomvormers en activatoren van transcriptie) worden genoemd, zijn de primaire substraten van de geactiveerde Jaks.
↓
De Jak-kinasen fosforyleren Stat-eiwitten. De gefosforyleerde Stat-eiwitten dimeriseren en transloceren in de kern. De gedimeriseerde Stat-eiwitten binden aan specifieke genen en bevorderen de expressie van specifieke genen.
(Er zijn ten minste zeven statische eiwitten (Stat 1 tot Stat 7) en elk werkt op afzonderlijke genen.Een klasse van eiwitten die suppressors van cytokine signalering (SOCS) worden genoemd, kan aan Jak-kinasen binden en Jak-kinasen remmen).
3. NF-kB-signaalpad:
NF-kB-eiwitfamilies hebben vijf verwante transcriptiefactoren, die een aantal cellulaire activiteiten regelen als reactie op cytokine en andere stimuli.
NF-kB-eiwitten zijn geassocieerd met remmende eiwitten die I-kB-eiwitten worden genoemd en zijn aanwezig in het cytoplasma in een inactieve vorm. (Voorbeeld: binding van de cytokine-tumornecrosefactor a (TNFα) aan TNF-receptoren op het celoppervlak leidt tot de trimerisatie van de TNF-receptoren.
↓
Een verscheidenheid aan adaptoreiwitten (zoals TRAD, TRAF en RIP) associeert met de cytoplasmatische staarten van de TNF-receptoren en vormt een complex.
↓
Dit complex activeert een route die leidt tot de fosforylering en activering van I-kB. Dientengevolge wordt NF-kB vrijgegeven uit I-KB en NF-KB-complex.
↓
De vrijgemaakte NF-kB migreert naar de kern. De NF-KB binden en activeren specifieke genen.
↓
Afhankelijk van het celtype en andere factoren, kan de cel proliferatie, activering of apoptose ondergaan.
Het geneesmiddel corticosteroïde verhoogt de synthese van I-KB, dat zich bindt aan NF-KB in het cytoplasma. Dientengevolge wordt verhinderd dat de NF-kB de kern binnengaat en de genen activeert. Dit mechanisme beïnvloedt uiteindelijk sommige functies van de cel en resulteert in immunosuppressie.
