Zelftolerantie van het immuunsysteem: inductie in T-lymfocyten en B-lymfocyten

Zelftolerantie van het immuunsysteem: inductie in T-lymfocyten en B-lymfocyten!

De belangrijkste functie van het immuunsysteem is het opsporen en vernietigen van de vreemde stoffen die de gastheer binnenkomen. In het algemeen herkennen de lymfocyten de peptidemoleculen op de vreemde middelen als antigenen.

De lymfocyten herkennen de vreemde antigeenpeptiden door de driedimensionale structuur van de antigeenpeptiden. De cellen van de gastheerweefsels bestaan ​​echter ook uit peptiden. Daarom kan de lymfocyt zijn eigen celpeptide herkennen als vreemd antigeen en immuunreacties opbouwen tegen zelfpeptide, wat leidt tot de vernietiging van gastheercellen.

Auto-immuniteit is de term die wordt gebruikt om de ontwikkeling van immuunresponsen tegen zelf-antigenen aan te duiden (auto betekent 'zelf'). Dergelijke auto-immuunreacties tegen gastheerpeptiden moeten worden vermeden. Daarom moet er een mechanisme / mechanisme zijn waardoor het immuunsysteem zelfpeptiden en niet-eigen (vreemde) peptiden kan differentiëren, zodat de immuunreacties alleen gericht zijn tegen niet-eigen peptiden, terwijl er geen reactie is tegen zelfpeptiden. Het fenomeen van immunologische niet-reactiviteit tegen zelf-antigenen wordt aangeduid als zelftolerantie.

Paul Ehrlich realiseerde zich dat het immuunsysteem zijn eigen weefsels kan aanvallen. Hij bedacht de term 'horror autotoxicus' om aandoeningen te beschrijven, waarbij zelfweefsels worden aangevallen door het immuunsysteem. Tijdens de jaren zestig werd aangenomen dat lymfocyten die in staat zijn om zelf-antigenen aan te vallen (genoemd als zelf-reactieve lymfocyten of auto-reactieve lymfocyten) werden vernietigd tijdens de ontwikkeling van lymfocyten in de thymus en elk falen in de eliminatie van dergelijke zelf-reactieve lymfocyten zou 'auto-immuniteit' kunnen veroorzaken '.

Later werd de aanwezigheid van volwassen zelf-reactieve lymfocyten bij gezonde personen waargenomen; en ondanks de aanwezigheid van zelf-reactieve lymfocyten, waren de individuen blijkbaar gezond en ontwikkelden ze geen auto-immuniteit.

Deze bevindingen leiden tot de suggestie dat alle zelf-reactieve lymfocyten niet vernietigd worden tijdens lymfocytenontwikkeling in de thymus en dat sommige zelf-reactieve lymfocyten ontsnappen aan vernietiging in de thymus. Zo ja, hoe zou men de aanwezigheid van zelf-reactieve lymfocyten bij gezonde personen kunnen verklaren?

Er wordt gesuggereerd dat de zelf-reactieve lymfocyten bij gezonde individuen tot zwijgen worden gebracht (bekend als anergie) of worden onderdrukt door sommige mechanismen, zodat auto-immuniteit zich niet ontwikkelt. Als de anergie of onderdrukking van zelf-reactieve lymfocyten breekt, vallen de zelf-reactieve lymfocyten zijn eigen weefsels aan en resulteren in auto-immuniteit.

T Lymfocyten worden geproduceerd uit de pleuripotentiële stamcellen in het beenmerg en ontwikkelen zich later in de thymus.

↓

Naarmate de T-cellen zich in de thymus ontwikkelen, is er een willekeurige herschikking van de T-celreceptor (TCR) -genen in de T-cellen. De herschikking van de TCR-genen resulteert in de vorming van verschillende TCR's die in staat zijn te binden aan verschillende antigeenpeptiden. Vanwege de willekeurige herschikking van TCR-genen, worden TCR's geproduceerd die in staat zijn te binden aan vreemde peptiden evenals zelfpeptiden (dwz zelf-antigenen).

↓

Vervolgens laten T-cellen met TCR's voor vreemde antigenen zich verder ontwikkelen als rijpe T-cellen; terwijl T-lymfocyten met TCR's tegen zelf-antigenen worden geëlimineerd, zodat er geen immuunrespons tegen zelf-antigenen is. De lymfocyten die in staat zijn te reageren met zelf-antigenen worden klonaal verwijderd.

Maar de exacte mechanismen achter klonale verwijdering zijn niet bekend. Alle afwijkingen in het genereren en onderhouden van zelftolerantie zijn verantwoordelijk voor auto-immuniteit.

Onder de immuuncellen dragen alleen T-cellen en B-cellen antigeenreceptoren. Immuunreacties tegen antigenen worden geïnitieerd na de herkenning van de antigenen door T-celreceptoren (TCR's) en B-celreceptoren (oppervlakte-immunoglobuline's). Vandaar dat tolerantie-inductie optreedt op het niveau van T-cellen en B-cellen.

Zelftolerantie Inductie in T-lymfocyten:

Immunologische tolerantie verwijst naar een toestand van niet-responsiviteit die specifiek is voor een bepaald antigeen (dwz dat immuunresponsen zich niet ontwikkelen tegen een specifiek antigeen zodat de cellen die dit antigeen dragen niet worden vernietigd). Tolerantie is antigeenspecifiek. Tolerantie voor een antigeen wordt geïnduceerd door eerdere blootstelling van lymfocyt aan dat antigeen. Het belangrijkste aspect van tolerantie is zelftolerantie en dit voorkomt dat het immuunsysteem een ​​immuunaanval op zichzelf opbouwt.

Vele experimenten hebben aangetoond dat onrijpe T-cellen en rijpe T-cellen verschillen in hun responsen na antigeenbinding.

ik. Wanneer het antigeen aan onrijpe T-cellen bindt, worden de onrijpe T-cellen verwijderd of geanergiseerd; en als gevolg daarvan treden er geen immuunresponsen op tegen het antigeen (dwz de tolerantie voor het antigeen is ontwikkeld).

ii. Wanneer daarentegen het antigeen aan rijpe T-cellen bindt, worden de rijpe T-cellen tegen het antigeen geactiveerd; en bijgevolg worden immuunresponsen tegen het antigeen geïnduceerd.

T-lymfocyten kunnen tolerant worden gemaakt voor zelf-antigenen, hetzij in de thymus, hetzij na het vertrek van T-cellen van de thymus naar de periferie. De zelftolerantie-inductie van zich ontwikkelende T-cellen in de thymus wordt centrale tolerantie-inductie in T-lymfocyten genoemd. De tolerantie-inductie van rijpe T-lymfocyten in de periferie wordt perifere T-lymfocyttolerantie-inductie genoemd.

Centrale tolerantie-inductie in T-lymfocyten:

T-cellen herkennen de antigeenpeptiden door de T-celreceptoren (TCR's) op het oppervlak van T-cellen. Alle TCR-moleculen op het oppervlak van een enkele T-cel hebben een enkele antigeenspecificiteit (dwz alle TCR's op een enkele T-cel binden aan één type antigeen).

Genetische herschikking van TCR-gen vindt plaats tijdens de ontwikkeling van T-cellen. De genetische herrangschikking van het TCR-gen resulteert in de vorming van T-cellen met verschillende TCR's. Stel je voor dat er 1, 00, 000 verschillende antigenen in de omgeving zijn. De gastheer moet ten minste 1, 00.000 T-cellen produceren, waarbij elke T-cel een andere TCR heeft om de 1, 00 000 antigenen in de omgeving aan te pakken. Als de gastheer geen TCR produceert die een bepaald vreemd antigeen kan herkennen, kan de gastheer geen immuunresponsen tegen dat antigeen induceren.

Bijgevolg wordt de gastheer bij binnenkomst van dat vreemde antigeen beschadigd of vernietigd. Het immuunsysteem verwacht dat elke vorm van antigeenpeptide de gastheer kan binnendringen. Daarom produceert het immuunsysteem elke mogelijke vorm van TCR zodat elk vreemd antigeen kan worden geïdentificeerd en geëlimineerd. Men moet opmerken dat TCR's die in staat zijn om vreemd antigeen te herkennen, worden geproduceerd zelfs voordat het antigeen in de gastheer binnenkomt. Is het niet geweldig!

Hoe is het mogelijk om een ​​enorm aantal TCR's te produceren uit een enkel TCR-gen?

Genetische herschikking van het TCR-gen is het mechanisme waardoor zo'n enorm aantal TCR's wordt geproduceerd. Genetische herschikking van TCR-gen is een willekeurig proces. Door het veranderen van de aminozuursequenties worden verschillende TCR's geproduceerd. Men kan zich gemakkelijk voorstellen dat een dergelijk willekeurig proces van genherschikking ook kan resulteren in de vorming van TCR's, die ook kunnen reageren met zelf-antigenpeptiden! (dwz dat zelf-reactieve T-cellen worden geproduceerd tijdens de ontwikkeling van T-cellen). Maar zelf-reactieve T-cellen zijn schadelijk voor de gastheer en kunnen leiden tot de ontwikkeling van auto-immuniteit.

Hoe het probleem van zelf-reactieve TCR's is opgelost?

Genetische herschikking van het TCR-gen is een prachtig proces zonder welke de gastheer geen enorme vormen van TCR's kan produceren om ontelbare aantallen vreemde antigenen in de omgeving te herkennen. Echter, dezelfde genetische herindeling resulteert in de vorming van TCR's die mogelijk in staat zijn te reageren met zelf-antigenen. Het is verbazingwekkend dat het immuunsysteem bepaalde manieren heeft waarop het de T-cellen met zelf-reactieve TCR's kan vernietigen of kan voorkomen dat de T-cellen die zelf-reactieve TCR's dragen, tegen zelf-antigenen werken.

Hoewel de volledige mechanismen niet bekend zijn, zijn er veel bewijzen die de aanwezigheid van twee mechanismen suggereren:

1. Klonale deletie van zelf-reactieve T-lymfocyten (in staat tot zelfreactie) in de thymus.

2. Perifere klonale anergie van zelfreagerende T-lymfocyten.

Klonale deletie van T-lymfocyten:

Hoewel T-cellen worden geproduceerd in het beenmerg, treden de ontwikkeling en rijping van T-cellen op in de thymus. Er wordt aangenomen dat tijdens de ontwikkeling in de thymus de zelf-reactieve T-cellen worden geëlimineerd. T-cellen zijn afkomstig van stamcellen in het beenmerg.

De vroege, niet-rijpe T-cellen in beenmerg brengen geen T-celmarkers of T-celreceptoren tot expressie. Van beenmerg, via de bloedsomloop bereiken ze de thymus en ondergaan ze een verdere ontwikkeling in de thymus. Tijdens zijn ontwikkeling in de thymus vindt herschikking van het TCR-gen plaats in de T-cel. TCR wordt gevormd door de werking van recombinasen. Variabele (V), diversiteit (D) en samenvoeging van Q) gensegmenten worden opnieuw gerangschikt en na deletie van niet-coderende sequenties zijn ze verbonden met een constant (C) gebied gensegment. Geschat wordt dat 10-1015 mogelijke TCR-genrecombinaties kunnen voorkomen. (Men kan zich voorstellen dat een dergelijke herschikking kan resulteren in de vorming van TCR's die in staat zijn om te combineren met vreemde antigenen alsook met zelf-antigenen.)

Vervolgens treden er twee selectieprocessen op die positieve selectie en negatieve selectie van T-cellen worden genoemd in de thymus. T-cellen met affiniteit voor zelf-MHC-moleculen mogen overleven, terwijl andere T-cellen, die geen TCR's hebben om zelf-MHC te herkennen, worden geëlimineerd. Dit selectieproces wordt positieve selectie van T-cellen genoemd.

↓

Sommige van de positief geselecteerde T-cellen kunnen TCR's hebben die in staat zijn om te combineren met zelf-peptiden en andere kunnen TCR's hebben, die kunnen binden met niet-eigen peptiden. Binnen de thymus wordt aangenomen dat de zich ontwikkelende T-cellen in contact komen met alle zelf-antigenen van de gastheer. De T-cellen waarvan de TCR's aan de zelf-antigenen binden, worden geëlimineerd door een proces dat negatieve selectie wordt genoemd. Dit mechanisme resulteert in de deletie van T-cellen waarvan de TCR's met zelf-antigenen reageren en is bekend als klonale deletie.

↓

Terwijl T-cellen waarvan de TCR's niet binden aan eventuele zelf-antigenen, verder mogen rijpen. Tenslotte, T-cellen waarvan de TCR's kunnen binden aan het zelf-MHC-molecuul en vreemd antigeen (maar niet zelf-antigenen) passeren uit de thymus als rijpe T-cellen.

Er zijn echter veel onbeantwoorde vragen met betrekking tot de hierboven beschreven gebeurtenissen:

een. Het is niet duidelijk hoe alle zelf-reactieve T-cellen kunnen worden geëlimineerd in de thymus.

b. De biochemische signalen die verantwoordelijk zijn voor de thymische selectie van T-cellen zijn nog niet volledig begrepen.

c. De thymus ondergaat involutie na de puberteit. Het is niet bekend waar en hoe de selectie en ontwikkeling van T-cellen plaatsvindt na de puberteit. Het kan mogelijk zijn dat andere lymfoïde weefsels na de puberteit de rol van thymus kunnen spelen.

Perifere tolerantie-inductie in T-lymfocyten:

Veel rijpe T-cellen waarvan de TCR's in staat zijn te binden aan zelf-antigenen zijn gedetecteerd bij normale individuen die geen duidelijke auto-immuunreacties vertonen. Daarom wordt gesuggereerd dat alle T-cellen met zelf-reactieve TCR's niet worden geëlimineerd tijdens de ontwikkeling van T-cellen in de thymus.

Vervolgens moet worden uitgelegd waarom auto-immuniteit niet optreedt ondanks de aanwezigheid van zelf-reactieve lymfocyten. Hoewel zelf-reactieve T-cellen aanwezig zijn in normale individuen, wordt aangenomen dat het functioneren van zelf-reactieve T-cellen wordt voorkomen door sommige mechanismen, zodat de zelf-reactieve T-cellen niet werken tegen zelf-antigenen. Bijvoorbeeld: volwassen zelfreactieve T-cellen kunnen niet-functioneel worden gemaakt (dwz voorkomen dat ze worden geactiveerd tegen zelf-antigenen). Verschillende mechanismen zijn voorgesteld om de aanwezigheid van zelf-reactieve T-cellen in de afwezigheid van auto-immuniteit te verklaren.

Klonale anergie van T-cellen is een van de voorgestelde mechanismen waardoor rijpe T-cellen zelftolerant worden gemaakt (dwz de T-cellen werken niet tegen zelf-antigenen). Er zijn twee signalen nodig om een ​​volwassen T-cel te activeren. Het eerste signaal is door de binding van specifiek zelf-MHC-antigeen peptidecomplex op APC aan de TCR op T-cel.

Het tweede co-stimulerende signaal is afgeleid van de interactie van co-stimulerende moleculen op het T-celoppervlak en het APC-oppervlak. Interactie van CD28-moleculen (op T-cel) met de B7-moleculen (op APC) fungeert als het tweede co-stimulerende signaal voor T-celactivering. Het tweede co-stimulerende signaal is vereist voor de productie van IL-2 door T-cellen en IL-2 is op zijn beurt weer essentieel voor verdere activering van T-cellen.

De zelf-reactieve T-cel bindt aan zijn specifieke zelf-antigeen; maar het tweede CO stimulerende signaal wordt niet verschaft aan de zelf-reactieve T-cel; bijgevolg is de zelf-reactieve T-cel niet geactiveerd, maar worden de T-cellen versmolten. Een ge-anergiseerde T-cel overleeft maar kan niet prolifereren wanneer deze opnieuw wordt blootgesteld aan zijn antigeen. {In de afwezigheid van een tweede co-stimulerend signaal, wordt IL-2 niet geproduceerd (of IL-2 wordt alleen geproduceerd in minimale hoeveelheden) en bijgevolg is de T-cel niet geactiveerd.)

Zelftolerantie Inductie in B-lymfocyten:

Er zijn aanwijzingen voor het voorkomen van klonale deletie en klonale anergie in B-cellen, zodat auto-immuunresponsen niet door B-cellen worden geïnduceerd.

Centrale tolerantie-inductie in B-lymfocyten:

Beenmerg is waarschijnlijk de plaats van centrale tolerantie-inductie in B-cellen. Tijdens vroege stadia van de ontwikkeling van B-cellen in het beenmerg, kan interactie van B-celantigeenreceptoren (oppervlakte-IgM op B-cellen) met zelf-antigeen leiden tot B-celdood of B-celanergie.

Perifere tolerantie-inductie in B-lymfocyten:

Rijpe B-cellen hebben hulp van T-cellen nodig als co-stimulerend signaal om antilichamen te produceren. In afwezigheid van hulp van T-cellen kan de B-cel niet worden geactiveerd om antilichamen te produceren. Eerder is uitgelegd dat zelf-reactieve T-cellen kunnen worden verwijderd of geanergiseerd. Als de zelf-reactieve T-cel wordt verwijderd of geanergiseerd, is T-celhulp niet beschikbaar voor B-cellen; en bijgevolg kan de zelf-reactieve B-cel niet worden geactiveerd tegen zelf-antigeen. Daarom is zelf-reactieve T-cel deletie of anergie voldoende om te voorkomen dat de zelf-reactieve B-cel antilichamen tegen zelf-antigeen produceert.