Immunologische vernietiging van bloedplaatjes door middel van trombocytopenie

Immunologische vernietiging van bloedplaatjes door trombocytopenie gemedieerd!

Het hemostatische systeem bestaat uit bloedplaatjes, stollingsfactoren en de endotheelcellen die de bloedvaten bekleden.

Onder normale omstandigheden weerstaan ​​de endotheelcellen die de bloedvaten bekleden de interacties met bloedplaatjes en coagulatiefactoren en daarom treedt geen trombose op. Wanneer de continuïteit van het endotheel wordt verstoord, wordt de onderliggende matrix blootgesteld die leidt tot een gecoördineerde reeks van gebeurtenissen die resulteert in het verzegelen van het defect (primaire hemostase).

Bloedplaatjes spelen een belangrijke rol in de primaire hemostase door interactie met sub-endotheel-gebonden von Willebrand-factor (vWf) via het glycoproteïne Ib-complex van het bloedplaatjesmembraan. De bloedplaatjes interacteren met elkaar om een ​​aggregaat te vormen.

Bloedplaatjes-trombocyten-interactie (bloedplaatjesaggregatie) wordt gemedieerd door het bloedplaatjesglycoproteïne (GPIIb / IIIA) -complex op het oppervlak van bloedplaatjesmembranen. Het GPIIb / IIIA-complex op rustende bloedplaatjes kan geen vWf of fibrinogeen binden. Activering van bloedplaatjes maakt de binding van deze glycoproteïnen mogelijk en leidt tot het overbruggen van aangrenzende bloedplaatjes; en de morfologie van de bloedplaatjes verandert drastisch van schijf in stekelige bollen.

Er zijn twee unieke soorten korrels in de bloedplaatjes, de alfakorrels en de dichte korrels. De korrels bevatten de proaggregerende factoren zoals adenosine 5'-difosfaat (ADP), calcium en fibrinogeen. Tijdens activering van bloedplaatjes worden de korrels uit de bloedplaatjes vrijgegeven.

Na activatie geven de bloedplaatjes de proaggregerende factoren vrij en synthetiseren ze tromboxaan A2. De proaggregerende factoren en tromboxaan A2 bevorderen de deelname van andere factoren aan de vergroting van de hemostatische plug.

Afgezien van deze acties, leidt activering van bloedplaatjes tot de beweging van negatief geladen fosfolipiden van de binnenste naar de buitenste laag van de bilaag van het bloedplaatjesmembraan. Dit negatieve oppervlak verschaft bindingsplaatsen voor enzymen en co-factoren van het coagulatiesysteem, resulterend in de vorming van een stolsel (secundaire hemostase).

De initiële hemostatische plug bestaat voornamelijk uit bloedplaatjes en wordt verder gestabiliseerd door een fibrinegaas dat is gegenereerd in de secundaire hemostase. De arrestatie van bloeding in een oppervlakkige wond (de bloedingstijd wond) resulteert vrijwel uitsluitend uit de primaire hemostatische plug.

Bloedplaatjesstoornissen leiden tot defecten in de primaire hemostase. De tekenen en symptomen van trombocytenaandoeningen verschillen van die van stollingsfactordeficiënties (stoornissen van secundaire hemostase). De primaire hemostatische aandoeningen worden gekenmerkt door langdurige bloedingstijd, petechiën en purpura.

Aan de andere kant vertonen secundaire hemostatische defecten vertraagde diepe bloedingen (bijv. Spieren en gewrichten) en de karakteristieke bevinding van hemarthrosis. Hemarthrosis en spierhematomen zijn niet aanwezig in primaire hemostatische aandoeningen. Bloedplaatjesstoornissen kunnen een afname van het aantal bloedplaatjes (trombocytopenie) of een defect in de bloedplaatjesfunctie zijn.

Trombocytopenie kan worden veroorzaakt door een van de volgende mechanismen:

1. Verminderde productie van bloedplaatjes in het beenmerg.

2. Verhoogde miltsequestratie van bloedplaatjes.

3. Verhoogde vernietiging van bloedplaatjes.

Splenische sekwestratie van bloedplaatjes:

Bloedplaatjes worden geproduceerd door de fragmentatie van megakaryocyten in het beenmerg. Ongeveer een derde van de bloedplaatjes die uit het beenmerg vrijkomen, wordt in de milt gesecreteerd, terwijl de andere twee derde gedurende 7 tot 10 dagen circuleren en vervolgens door fagocyten worden verwijderd.

Het normale aantal bloedplaatjes in het perifere bloed is 150.000 tot 450.000 / μ1. Aangezien een derde van de bloedplaatjes geproduceerd door het beenmerg in de milt worden gesecreteerd, zal splenectomie het aantal trombocyten met 30 procent doen toenemen.

Wanneer de milt groter wordt, neemt ook het aantal gesekwestreerde bloedplaatjes toe en bijgevolg neemt het aantal bloedplaatjes af. De meest voorkomende oorzaken van splenomegalie zijn portale hypertensie secundair aan leverziekte en infiltratie van de milt met tumorcellen bij myeloproliferatieve of lymfoproliferatieve aandoeningen. Patiënten met immunologische trombocytopenie hebben meestal geen splenomegalie en hebben een verhoogd aantal megakaryocyten in het beenmerg.

Beenmergonderzoek is in de meeste gevallen van trombocytenaandoeningen niet nodig. De geïsoleerde aanwezigheid van grote bloedplaatjes in perifeer bloed, in afwezigheid van andere tekenen van beenmergdisfuncties, duidt op normale activiteit. Beenmergonderzoek is nodig bij patiënten met een atypisch beloop, splenomegalie en bij patiënten die zijn gepland voor splenectomie.

Thrombocytopenie gemedieerd door immunologische vernietiging van bloedplaatjes:

1. Auto-immuun trombocytopenische purpura

een. Idiopathische trombocytopenische purpura (ITP)

b. Secundaire auto-immune trombocytopenie

2. Alloimmune trombocytopenie

een. Purpura na de transfusie

b. Neonatale allo-immune trombocytopenie.

3. Door geneesmiddelen geïnduceerde immuungemedieerde trombocytopenie.

1. Auto-immuun trombocytopenische purpura:

Auto-immune trombocytopenische purpura is een aandoening waarbij de bloedplaatjes vernietiging ondergaan als een resultaat van auto-antilichamen of afzetting van immuuncomplex op bloedplaatjesmembranen; milt (en minder vaak de lever) zijn de plaatsen van vernietiging van bloedplaatjes.

ik. Idiopathische trombocytopenische purpura (ITP) is de term die wordt gebruikt wanneer de etiologische factoren voor de stoornis onbekend zijn.

ii. Wanneer de onderliggende stoornis (zoals maligniteit) verantwoordelijk is voor de vorming van bloedplaatjesantistoffen of immuuncomplexen, staat deze bekend als secundaire autoimmune trombocytopenie.

De momenteel beschikbare klinische testen voor bloedplaatjes-geassocieerde antilichamen of antilichamen tegen bloedplaatjes / immuuncomplexen in serum zijn niet gevoelig of specifiek genoeg voor routinematig klinisch gebruik. Daarom is de diagnose van auto-immune trombocytopenie gemaakt door uitsluiting.

Auto-immuun trombocytopenische purpura is een van de meest voorkomende auto-immuunziekten. De antilichamen tegen bloedplaatjes zijn gericht tegen het glycoproteïne Ilb / IIIA-complex op het oppervlak van bloedplaatjes. De met antilichaam beklede bloedplaatjes worden ingesloten door miltmacrofagen en vernietigd. Macrofagen vangen de bloedplaatjes op (bekleed met imunoglobulinen en complementfragmenten) via de Fc-receptoren van IgG (Fc gamma RI, Fc gamma RII en Fc gamma RIII), en complementreceptoren (CRl en CR3). De auto-antilichamen van auto-immune trombocytopenie induceren geen complement gemedieerde bloedplaatjeslyse.

De oorzaak van de ontwikkeling van antilichamen tegen bloedplaatjes is niet bekend. De antilichamen geïnduceerd tegen virussen (na virale infecties) kunnen kruisreageren met bloedplaatjes. Antiplatelet antilichamen kunnen ook reageren met megakaryocyten in het beenmerg, resulterend in een verminderde productie van bloedplaatjes (ineffectieve trombocytopenie).

iii. ITP komt voor als een acute zelfbeperkende vorm bij kinderen.

iv. ITP komt voor als een chronische vorm bij volwassenen (en zelden bij kinderen)

v. ITP komt zelden voor als de eerste manifestatie van SLE en andere auto-immuunziekten.

vi. HIV wordt vaak geassocieerd met immune trombocytopenie bij volwassenen en kinderen. Trombocytopenie kan optreden tijdens het acute retrovirale syndroom samenvallend met koorts, uitslag en keelpijn bij patiënten met een HIV-infectie. Trombocytopenie kan een manifestatie zijn van AID's. Niet vaak, trombocytopenie markeert het begin van symptomatische HIV-infectie, vooral bij mensen die drugs gebruiken.

een. Acute ITP:

Acute ITP komt bijna uitsluitend voor bij kinderen. Bij kinderen zijn beide geslachten even vaak aangedaan en treedt de piekincidentie tussen 3 en 5 jaar oud op. De meeste kinderen met acute ITP hebben een voorgeschiedenis van een antecedente acute virale infectie.

Het begin van klinische symptomen en tekenen is plotseling en ze zijn afhankelijk van het aantal bloedplaatjes. Petechiën en ecchymosen na mild trauma treden op als het aantal bloedplaatjes 20.000 tot 50.000 / μl is; wanneer het aantal bloedplaatjes <10.000 / μl gegeneraliseerde petichiae is, vindt ecchymose en bloeding van de mucosa plaats; met een aantal bloedplaatjes van minder dan 2000 / μl treden wijdverspreide ecchymosen, hemorragische bullae en retinale bloeding op.

Aanwezigheid van lymfadenopathie of splenomegalie suggereert andere secundaire oorzaken van trombocytopenie in plaats van ITP.

Perifeer bloeduitstrijkje vertoont een verminderd aantal bloedplaatjes. Vaak worden er gigantische bloedplaatjes gezien in het uitstrijkje. Trombocytopenie bij een anders gezond kind met normale WBC's en RBC's is bijna te wijten aan ITP. Het is onwaarschijnlijk dat acute leukemie zich zal voordoen als een geïsoleerde trombocytopenie zonder enige abnormaliteit in het uitstrijkje.

b. Chronische ITP:

Chronische ITP komt voor bij volwassenen (en zelden bij kinderen) tussen de 20 en 40 jaar oud en komt vaker voor bij vrouwen. Net als bij acute ITP bij kinderen zijn de bloedingsmanifestaties afhankelijk van het aantal bloedplaatjes. Bij chronische ITP zijn antilichamen gericht tegen bloedplaatjes GPIIb / IIIa of GPIb / IX glycoproteïne (CP) -complexen. Andere antigeendoelen voor bloedplaatjes omvatten GPV, GPIa / IIa of GPIV.

Een laag aantal bloedplaatjes kan het eerste teken zijn van SLE. Patiënten met leververgroting of miltvergroting of lymfeklieruitbreiding of atypische lymfocyten moeten een serologisch onderzoek ondergaan voor hepatitis-virussen, cytomegalovirus, Epstein-barr-virus, toxoplasma en HIV. Thrombocytopenie kan het eerste teken zijn van een HIV-infectie of een complicatie van AIDS.

De diagnose van chronische ITP wordt gesteld door andere oorzaken van trombocytopenie uit te sluiten. Perifere bloeduitstrijkjes worden onderzocht om trombotische trombocytopenische purpura (TTP) of valse trombocytopenie als gevolg van klontering uit te sluiten. Vaak worden er gigantische bloedplaatjes in het bloeduitstrijkje gezien.

Laboratoriumstudies:

Er is geen enkele laboratoriumtest of klinische bevinding om ITP te diagnosticeren. ITP is een diagnose van uitsluiting.

ik. CBC:

Geïsoleerde trombocytopenie is het handelsmerk van ITP. Aanwezigheid van kenmerken van anemie en / of neutropenie kan wijzen op andere ziekten.

ii. Perifeer bloeduitstrijkje:

Morfologie van RBC's en WBC's zijn normaal.

Het aantal bloedplaatjes is afgenomen. Morfologie van bloedplaatjes is normaal met variërende aantallen grote bloedplaatjes. Bij sommige patiënten met ITP kunnen megathrombocyten of stress-plaatjes aanwezig zijn. Blokken van bloedplaatjes in perifeer uitstrijkje van een EDTA anti-gecoaguleerd bloed is een bewijs van pseudotrombocytopenie. De diagnose van EDTA-gerelateerde trombocytopenie wordt bevestigd door een normaal aantal bloedplaatjes in heparine-anti gecoaguleerd bloed of citraat-anti gecoaguleerd bloedmonster.

iii. Test op bloedingstijd.

iv. Een laag aantal bloedplaatjes kan de eerste bevinding zijn van SLE of een primaire hematologische stoornis. Daarom moeten patiënten met chronische ITP worden beoordeeld op SLE door antinucleaire antilichaamtest.

v. Patiënten met lever- of miltvergroting, lymfadenopathie of atypische lymfocyten dienen serologische studies te hebben voor hepatitis virussen, CMV, EBV, toxoplasma en HIV.

vi. Anti-bloedplaatjes antilichaamtests:

Anti-bloedplaatjes antilichamen: veel verschillende testen voor anti-bloedplaatjes antilichamen zijn beschreven. Maar de meeste tests zijn omslachtig en niet beschikbaar voor routine testen. De anti-plaatjesassays uitgevoerd in gespecialiseerde laboratoria zijn naar verluidt gevoelig en correleren met het klinische beloop bij patiënten met ITP.

Normale bloedplaatjes bevatten immunoglobuline en andere serumeiwitten zoals albumine in hun alfakorrels. De hoeveelheid immunoglobuline in de bloedplaatjes is directioneel evenredig met de immunoglobulineconcentratie in het bloed.

Tijdens activering en uitscheiding van bloedplaatjes wordt het bloedplaatjesimmunoglobuline afgegeven samen met andere alfa-granule-eiwitten; en er wordt verondersteld dat de vrijgekomen immunoglobulinen binden aan het plaatjesoppervlak. Daarom is het niet mogelijk om de bloedplaatjes-geassocieerde immunoglobuline-assays te gebruiken voor de diagnose van ITP (die wordt veroorzaakt door de binding van auto-antilichamen aan bloedplaatjesoppervlakte-antigenen).

vii. Beenmerg:

Beenmergonderzoek bij patiënten met ITP vertoont megakaryocytische hyperplasie. Bij trombocytopenische patiënten ouder dan 60 jaar is beenmergonderzoek nodig om een ​​myelodysplastisch syndroom of leukemie uit te sluiten. Voor splenectomie wordt beenmergaspiratie voorbereid om de patiënt te evalueren op mogelijke beenmerghypoplasie of fibrose.

Bij kinderen is beenmergonderzoek niet vereist om acute ITP te diagnosticeren, behalve in gevallen waarbij atypische hematologische bevindingen worden waargenomen (zoals onrijpe cellen op uitstrijkje van perifeer bloed of aanhoudende neutropenie). De ongevoeligheid voor standaardbehandeling na 6 maanden is een indicatie voor beenmergstudie.

Behandeling:

Acute ITP:

Acute ITP bij kinderen is zelfbeperkt en kan daarom meestal geen behandeling vereisen. Behandeling is vooral nodig om intracraniële of andere ernstige interne bloedingen te voorkomen. Wanneer het aantal bloedplaatjes onder de 20.000 / μ1 daalt, wordt de behandeling door veel artsen geïnitieerd. Behandeling met IVIg veroorzaakt een snelle stijging van het aantal bloedplaatjes. Prednison of intraveneus methylprednisolon zijn effectief, hoewel IVIg het snelste herstel biedt. Bij patiënten met een dreigende hemorragie kunnen steroïden en IVIg samen worden gebruikt.

Anti-D immunoglobuline-toediening induceert een milde hemolytische toestand. Anti-D-Ig is nuttig bij Rh-positieve individuen (maar niet bij Rh-negatieve individuen). Er treedt echter een dosisafhankelijke milde anemie op en de respons is beperkt bij patiënten met splenectomie.

Weinig kinderen met acute ITP ondergaan geen spontane remissie en hebben een chronisch beloop met remissies en terugval vergelijkbaar met chronische ITP bij volwassenen. Deze patiënten worden behandeld als chronische ITP bij volwassenen, behalve dat splenectomie moet worden vermeden indien mogelijk, omdat spontane remissies vaak voorkomen. Splenectomie bij kinderen jonger dan 6 jaar is geassocieerd met ernstige postsplenectomie sepsis.

De American Society of Hematology beveelt splenectomie alleen aan voor kinderen als ze ITP hebben van meer dan 1 jaar en hun bloedingen resulteren in een aantal bloedplaatjes onder de 30.000 / μl. Vóór splenectomie moet het kind worden geïmmuniseerd met vaccins tegen Haemophilus influenzae en Streptococcus pneumoniae en zij hebben ook profylactisch antibioticum nodig na splenectomie.

Chronische ITP:

Veel artsen behandelen patiënten met chronische ITP, wanneer het aantal bloedplaatjes onder 50.000 / μ1 daalt. De steroïden worden voortgezet totdat het aantal bloedplaatjes normaal is en daarna zijn de steroïden in 4 tot 6 weken tijd taps. Veel patiënten hebben frequente recidieven en remissies.

Als de steroïde therapie faalt, kan splenectomie worden overwogen. (Splenectomie verwijdert enkele van de antiplatelet-antilichaamproducerende plaatsen evenals plaatjesvernietigingsplaatsen in de milt.) Zelfs als volledige remissie niet wordt bereikt, zal het aantal bloedplaatjes hoger zijn na splenectomie. IVIg induceert een kortetermijnverhoging van het aantal trombocyten, dat ongeveer 2 tot 3 weken duurt, zowel bij patiënten die werden splenectomiseerd als bij patiënten die niet splenectomiseerd waren.

Anti-D immunoglobuline behandeling is effectief bij volwassenen bij wie splenectomie niet is uitgevoerd. Anti-D-Ig wordt tijdens een crisis op tijdelijke basis gebruikt (bijvoorbeeld vóór splenectomie of grote operatie). Bij patiënten met falen na splenectomie dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van aanwezigheid van een milt. Immunosuppressie met cytotoxische geneesmiddelen zoals azathioprine of cyclofosfamide heeft beperkte waarde. Plasmaferese en extracorporeel eiwit In ernstige gevallen is een adsorptie geprobeerd.

De auto-antilichamen van ITP zijn IgG en meer dan de helft van de normale IgG-pool bevindt zich in de extra vasculaire ruimte. Plasmaferese verwijdert slechts een beperkte hoeveelheid IgG in het bloed en daarom is plasmaferese van beperkte waarde voor de behandeling.

Transfusie van bloedplaatjes kan nodig zijn om het bloeden onder controle te houden, maar het wordt niet aanbevolen als profylaxe. Transfusiebloedplaatjes hebben een lagere levensduur en herhaalde bloedplaatjestransfusies kunnen leiden tot bloedplaatjesimmunisaties.

Steroïden of splenectomie voor de behandeling van symptomatische trombocytopenie bij patiënten met een HIV-infectie is complexer omdat deze maatregelen de gevoeligheid voor opportunistische infecties kunnen vergroten. Splenectomie is effectief bij patiënten met een HIV-infectie vóór het optreden van symptomatische aids. Zidovudine en andere antivirale middelen die worden gebruikt om HIV-infecties te behandelen, kunnen het aantal bloedplaatjes verbeteren bij patiënten met HIV-geïnduceerde trombocytopenie.

Nieuwe milt foci kunnen ontstaan ​​uit de cellen van de miltcellen op het moment van de operatie en veroorzaken het late begin van trombocytopenie. Aanwezigheid van miltweefsel bij een splenectomie individu wordt gedetecteerd door het onderzoek van Howell-Jolly-lichaampjes in de rode bloedcellen in een perifeer bloeduitstrijkje (Howell-Jolly-lichaampjes worden gezien in de rode bloedcellen van asplenische personen). Persistentie van miltweefsel wordt bevestigd door radionuclidescan.

Zwangerschap:

De standaard dosis intraveneus Rh Ig voor ITP bevat ongeveer 10-voudige concentraties van anti-D, dat is de standaard ante partum dosis van intramusculair Rh-Ig voor immunoprofylaxis. Het effect van intraveneus Rh-Ig op de foetus dat Rh (D) -positief is, is niet bekend. De meest voorkomende doodsoorzaak bij ITP is spontane of accidentele intracraniële bloedingen waarvan het aantal trombocyten lager is dan 10.000 / μl.

Alloimmune trombocytopenie:

1. Posttransfusie purpura

2. Neonatale allo-immune trombocytopenie.

1. Posttransfusie Purpura:

Bloedplaatjesglycoproteïne Ilb / IIIa is een belangrijk antigeen van de bloedplaatjes. De meeste individuen hebben het aminozuur leucine op positie 33 [(fosfolipase Al of PLAI of menselijk plaatjes allo-antigeen (HPA) -la.) Ongeveer 1 tot 3 procent van de mens heeft het aminozuur proline op positie 33 en homozygoten met proline op positie 33 worden fosfolipase-negatief (PLA-negatief) of HPA-Ib of fosfolipase A2 (PLA2) genoemd.

Wanneer bloedproduct van PLA1-individu wordt getransfuseerd met PLA2-individu, produceert het PLA2-individu antilichamen die reageren met HPA-la. Deze alloantilichamen vernietigen de getransfundeerde en de eigen bloedplaatjes van de ontvanger en leiden tot ernstige trombocytopenie, die enkele weken en soms tot meerdere maanden kan duren. Post-transfusie purpura ontwikkelt zich 10 dagen na een transfusie.

De trombocytopenie reageert op IVIg-therapie. Agressieve plasma-uitwisselingstherapie is ook effectief. Corticosteroïden lijken niet veel effectief te zijn.

Afgezien van HPA-la, zijn andere bloedplaatjesantigenen ook betrokken bij post-transfusie purpura.

2. Neonatale alloimmune trombocytopenie:

Neonatale alloimmune trombocytopenie is de meest voorkomende oorzaak van trombocytopenie en is geassocieerd met hoge mortaliteit. Intracraniële bloeding bij de neonaat is een ernstige complicatie. Zoals de Rhesus (Rh) -ziekte, veroorzaakt maternale alloimmunisatie tegen foetale bloedplaatjesantigenen neonatale allo-immune trombocytopenie. Bij latere zwangerschappen bestaat er een hoog risico op neonatale allo-immune trombocytopenie en het verslechtert vaak bij volgende zwangerschappen op een manier vergelijkbaar met Rh-ziekte.

De meeste gevallen van neonatale allo-immune trombocytopenie worden waargenomen bij moeders die PLA2 / PLA2 zijn. Soms kunnen andere bloedplaatjesantigenen verantwoordelijk zijn voor neonatale thrombocytopenie. Klinische manifestaties bij de neonaat omvatten gegeneraliseerde petechiën, ecchymosen, toegenomen bloeding op het moment van circumcisie of venapunctie of intracraniële bloeding.

De trombocytopenie blijft enkele dagen tot 3 weken aanhouden, indien onbehandeld. De moeder heeft geen significante verloskundige geschiedenis, het aantal bloedplaatjes van de moeder is normaal en er is geen huidige of vroegere geschiedenis van maternale ITP. IVIg en maternaal compatibele bloedplaatjes worden gebruikt om de pasgeborenen te behandelen. Bloedplaatjes van de moeder moeten worden uitgestraald om graft-versus-host-ziekte bij de baby te voorkomen. Steroïden zijn niet effectief.

Vrouwen met een voorgeschiedenis van neonatale allo-immune trombocytopenie bij haar eerdere kind moeten worden verwezen naar een specialist op het gebied van maternale en foetale geneeskunde. De foetus kan bloedplaatjestransfusie nodig hebben in utero. Keizersnede levering heeft de voorkeur om het risico van intracraniële bloeding van de pasgeborene te verminderen ten gevolge van trauma opgelopen tijdens de bevalling.

Geneesmiddelgeïnduceerde trombocytopenie:

Veel voorkomende geneesmiddelen induceren trombocytopenie. Geneesmiddelen kunnen door verschillende mechanismen trombocytopenie induceren. De meeste medicijnen veroorzaken immuungemedieerde vernietiging van bloedplaatjes. Geneesmiddelen kunnen fungeren als een hapteen en vormen eiwit-bloedplaatjes-eiwitconjugaat, dat de ontwikkeling van antilichamen tegen het geneesmiddel-bloedplaatjes-eiwitconjugaat induceert. Deze antilichamen binden aan de bloedplaatjes en activeren de complementeiwitten en resulteren in vernietiging van bloedplaatjes.

Een stijging van het aantal trombocyten na stopzetting van het medicijn duidt erop dat het medicijn een mogelijke oorzaak van trombocytopenie is. Recidief van trombocytopenie na het opnieuw toedienen van hetzelfde geneesmiddel bevestigt het medicijn als de oorzaak van trombocytopenie. De meeste patiënten herstellen binnen 7 tot 10 dagen na het staken van het medicijn en hebben geen behandeling nodig. Patiënten met een aantal bloedplaatjes van <10.000 tot 20.000 / μl hebben ernstige bloedingen en kunnen glucocorticoïden, plasmaferese of bloedplaatjestransfusie nodig hebben. De patiënten moeten worden geïnstrueerd om het medicijn te vermijden dat de trombocytopenie veroorzaakte.

Heparine en trombocytopenie:

10 tot 15 procent van de patiënten met een therapeutische dosis heparine ontwikkelt trombocytopenie en kan ernstige bloedingen of intravasculaire bloedplaatjesaggregatie en paradoxale trombose hebben. Heparine-geïnduceerde trombose (white clot syndrome) kan fataal zijn als het niet snel wordt behandeld. Heparine-antilichaamcomplexen kunnen binden aan bloedplaatjes en leiden tot vernietiging van bloedplaatjes. Heparine kan ook directe bloedplaatjesagglutinatie veroorzaken.

Het doelwitantigeen is een complex gevormd tussen heparine en bloedplaatjes afgeleid heparine-neutraliserend eiwit, bloedplaatjesfactor 4. Thrombocytopenie en door heparine geïnduceerde trombose herstellen na stopzetting van behandeling met heparine. Heparineproducten met een laag moleculair gewicht hebben een verminderde incidentie van heparine-geïnduceerde trombocytopenie. De antilichamen die zijn geïnduceerd tegen de eerder toegediende heparine kunnen echter ook kruisreageren met heparines met een laag molecuulgewicht.

Trombotische trombocytopenische purpura:

Twee stoornissen, trombotische trombocytopenische purpura (TTP) en hemolytisch uremisch syndroom (HUS) delen veel klinische kenmerken. Er werd ooit gedacht dat TTP en HUS varianten waren van een enkel syndroom. Recente bevindingen suggereren echter dat verschillende pathogene mechanismen betrokken kunnen zijn bij TTP en HUS.

TTP is een zeldzame en ernstige trombocytenaandoening. TTP heeft de volgende vijf functies:

1. Trombocytopenie (met purpura)

2. Microangiopathische hemolytische anemie

3. Neurologische stoornissen

4. Nierfalen

5. Koorts.

De oorzaak van TTP is niet bekend. Recente bewijzen suggereren dat TTP kan worden veroorzaakt door een auto-immuungeïnduceerde tekort aan metalloproteinase, dat betrokken is bij de proteolyse van multimeren van van Willebrand-factor (vWf). Normaal worden de ultragrote voorlopers van vWf gesynthetiseerd in de endotheelcellen; en ze worden verwerkt tot normale grootte door plasmametalloproteinase. TTP kan worden veroorzaakt door een antilichaam of toxine dat de activiteit van het metalloproteïnase remt.

Aangenomen wordt dat de abnormale ultragrote multimeren van vWf de aggregatie van bloedplaatjes induceren en het verbruik van bloedplaatjes veroorzaken. Occlusie van de microvasculatuur door de bloedplaatjes in hersenen, nieren en andere organen resulteert in een verscheidenheid aan symptomen.

In TTP kan een abnormale interactie bestaan ​​tussen de vasculaire endotheelcellen en bloedplaatjes. De klassieke histologische laesie van TTP is bloedtrombi in de microvasculatuur van het aangetaste orgaan. De thrombi bestaat voornamelijk uit bloedplaatjes met weinig fibrine en rode bloedcellen in vergelijking met de thrombi die secundair zijn aan intravasculaire coagulatie.

Auto-antilichamen van endotheelcellen kunnen ten grondslag liggen aan de associatie van trombotische microangiopathieën en zwangerschap. De zeldzame familiale TTP is te wijten aan een aangeboren tekort aan metalloproteinase. Congenitale deficiëntie van het plasma-enzym metalloproteinase resulteert in een chronische, terugkerende vorm van TTP.

TTP kan geassocieerd zijn met het gebruik van verschillende geneesmiddelen (zoals kinine, ticlopidine, clopidogrel, mitomycine C, cyclosporine A, cisplatine, bleomycine en cyclosporine) en beten. Geneesmiddelen kunnen een toxisch effect hebben op endotheelcellen in de nier-microvasculatuur of het medicijn kan de afgifte van abnormale hoeveelheden multimeren met een groot molecuulgewicht van vWf uit de endotheelcellen veroorzaken.

Een TTP-achtig syndroom is in verband gebracht met SLE, zwangerschap en sommige infecties. TTP kan in verband worden gebracht met een verscheidenheid aan prodromale infecties (zoals CMV, HIV, herpes en bacterieel). HUS (en tot op zekere hoogte TTP) komen vaak voor na diarreeziekte met Shigella dysenteriae serotype I en enteropathogene Ecschericiha coll (0157: H7).

Het shiga-toxine geproduceerd door Shigella dysenteriae I en het shiga-achtige toxine geproduceerd door Escherichia coli (0157: H7) kunnen binden aan bepaalde glycosporiden van het endotheelmembraan, wat leidt tot cellulaire schade. TTP kan optreden in het derde trimester van de zwangerschap.

De mediane leeftijd van patiënten met TTP is ongeveer 40 jaar. Over het algemeen komt HUS voor bij kinderen en treedt TTP op bij volwassenen.

Klinische kenmerken:

TTP wordt geassocieerd met een episode van griepachtige ziekte 2 tot 3 weken vóór de presentatie. De meeste patiënten hebben niet de klassieke pentadool van functies die hierboven zijn genoemd. Patiënten met TTP hebben een acuut of subacuut begin van symptomen gerelateerd aan neurologische disfunctie, anemie of trombocytopenie.

ik. Verandering in de mentale toestand, toevallen, hemiplegie, haakjes, visuele stoornissen en afasie zijn enkele van de neurologische symptomen.

ii. Klinische kenmerken van bloedarmoede. Patiënten kunnen klagen over donker gekleurde urine als gevolg van hemoglobinurie.

iii. Petechiae komen vaak voor en de patiënt kan bloeden vertonen.

iv. 50 procent van de patiënten op presentatie heeft koorts.

v. Tekenen van gedissemineerde intravasculaire coagulatie (DIC) zijn kenmerkend afwezig bij patiënten met TTP en HUS.

Laboratoriumstudies:

ik. CBC:

Het aantal bloedplaatjes is verlaagd (varieert in het algemeen van 20.000 tot 50.000 / μl). Perifeer bloeduitstrijkje vertoont trombocytopenie en matige tot ernstige schistocytose. Schistocyten worden misschien niet vroeg in de loop van de ziekte gezien, maar ze zullen uiteindelijk verschijnen. CBC vertoont een verhoogd aantal reticulocyten.

ii. Perifeer bloeduitstrijkje onthult een microangiopathisch beeld. (Karakteristieke helmcellen en basofiele rode bloedcellen worden gezien.)

iii. Coagulatie studies:

Protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële protrombinetijd (APTT) zijn normaal bij patiënten met TTP en HUS.

D-dimeren (die duiden op fibrinolyse en dus de trombineactivering) zijn gewoonlijk normaal of licht verhoogd in TTP.

Fibrinogeen bevindt zich in een hoog tot hoog normaal bereik. (Deze testen onderscheiden TTP / HUS van gedissemineerde intravasculaire coagulatie (DIC), waarbij de meeste stollingsparameters abnormaal zijn.)

iv. De bloedureum- en creatininespiegels geven de ernst van de nierfunctiestoornis aan (deze tests zijn ook nuttig bij het differentiëren van TTP van HUS).

v. Indicatoren van hemolyse:

een. Serum LDH-niveau verhoogd

b. Het serumbilirubinegehalte is verhoogd (2, 5 tot 4 mg / dl), waarbij het indirecte bilirubinespiegel het meest voorkomt.

vi. De directe Coombs-test is negatief (een positief direct Coombs-testresultaat suggereert auto-immune hemolytische anemie).

vii. Serologische tests voor HIV zijn nodig omdat HIV in verband kan worden gebracht met TTP.

viii. vWf proteïnase-activiteit:

De test voor vWf-proteinase-activiteit is nog niet beschikbaar. Deze test onderscheidt TTP zowel van HUS als van DIC.

ix. Bloedplaatjesaggregatietesten zijn nuttig om verschillende bloedplaatjesaandoeningen te differentiëren.

X. Beeldvormingsstudies:

CT-scan en MRI kunnen nodig zijn om een ​​infarct en / of bloeding uit te sluiten bij patiënten met een beroerte.

xi. Biopsie is over het algemeen niet vereist om TTP of HUS te diagnosticeren. De histologie onthult trombi die relatief rijk zijn aan bloedplaatjes en arm aan fibrine in de microvasculatuur (witte klonter).

Slechts 20 tot 30 procent van de patiënten met TTP heeft de klassieke pentad. De aanwezigheid van microangiopathische hemolytische anemie (schistocyten in het uitstrijkje van perifeer bloed, verhoogd serum LDH en verhoogd serum indirect bilirubine) en trombocytopenie bij afwezigheid van andere voor de hand liggende oorzaken (zoals DIC, maligne hypertensie) rechtvaardigt de diagnose van TTP.

Vaak zijn klinische differentiatie van TTP en HUS moeilijk. Aanvankelijk is differentiatie meestal gebaseerd op de aanwezigheid van neurologische symptomen bij TTP en de ernstiger nieraandoening bij HUS.

Behandeling:

TTP is een medisch noodgeval en daarom zijn snelle herkenning en behandeling essentieel. Plasma-uitwisseling (3 tot 5 L / d) wordt geïnitieerd en dagelijks voortgezet totdat de bloedplaatjestelling is genormaliseerd en het serum-LDH-niveau binnen het referentiegebied valt. Er kunnen meerdere weken plasma-uitwisseling nodig zijn voordat een remissie kan worden bereikt. Vers bevroren plasma moet worden toegediend tot de instelling van plasma-uitwisseling. Vervanging door normale zoutoplossing en albumine is niet voldoende.

Mildere vormen van TTP kunnen reageren op corticosteroïden. Splenectomie is geïndiceerd bij patiënten die vaak terugvallen en die een groot volume plasmavervangingstherapie nodig hebben. Splenectomie vermindert de snelheid van terugval in chronische relapsing vormen van TTP. Vincristine is ook nuttig gebleken bij patiënten die ongevoelig zijn voor de gebruikelijke behandelingen. Nierfalen wordt overeenkomstig behandeld.

Bij patiënten die ongevoelig zijn voor plasmaferese, kan cryopoor plasma (of cryosupernatans) worden gebruikt (multimeren met hoog moleculair gewicht van vWf worden in het cryoprecipitaat verwijderd). Er zijn rapporten die aantonen dat patiënten beter worden met de therapie met behulp van stafylokokken-eiwit een kolom (Prosorba), die vermoedelijk werkt door het verwijderen van immuuncomplexen. Transfusies van bloedplaatjes dienen te worden vermeden tenzij levensbedreigende bloedingen aanwezig zijn.

Het sterftecijfer bij patiënten met onbehandelde TTP is 90 procent. De inductie van plasma-uitwisselingstherapie heeft het sterftecijfer teruggebracht tot 10 tot 25 procent. Ischemische gebeurtenissen zoals beroerte, transiënte ischemische aanvallen, myocardiaal infarct, aritmie, bloeding en azotemie zijn de oorzaken van acute morbiditeit. Residuele neurologische tekorten treden op bij sommige patiënten. Recidieven komen voor bij 13 tot 36 procent van de patiënten.

Hemolytisch uremisch syndroom:

Hemolytisch uremisch syndroom (HUS) heeft veel overeenkomsten met TTP. Nierbetrokkenheid is het kenmerk in combinatie met microangiopathische hemolytische anemie en trombocytopenie. De activiteit van de plasmafactor die de grote multimeren van vWf breekt, is normaal in HUS.

HUS treft voornamelijk kinderen van 4 tot 12 maanden en soms oudere kinderen. HUS is zeldzaam bij volwassenen, bij wie de ziekte gewoonlijk verband houdt met geneesmiddelen en het kan een chronischer en ernstiger verloop hebben.

In veel gevallen wordt HUS voorafgegaan door een lichte koortsige of virale ziekte. Een infectieuze of immuuncomplexgemedieerde oorzaak is voorgesteld voor de ontwikkeling van de ziekte HUS. In de tropen komen HUS-epidemieën frequent voor en lijken ze op een infectieziekte

Net als bij TTP wordt gedissemineerde intravasculaire coagulatie (DIC) niet gevonden in HUS. HUS is gelokaliseerd in de nier. Hyaliene trombi worden gezien in de aangetaste arteriolen en glomerulaire capillairen. Dergelijke trombi worden niet gezien in andere bloedvaten. Neurologische symptomen (andere dan die geassocieerd met uremie) zijn ongebruikelijk.

HUS is een ziekte van kleutertijd en kindertijd en de ziekte lijkt veel op TTP. Patiënten met HUS presenteren koorts, trombocytopenie, micro-angiopathische hemolytische anemie, hypertensie en verschillende graden van acuut nierfalen.

Er is geen bewezen therapie voor HUS. De prognose en de aanpak van de behandeling van patiënten met HUS zijn vergelijkbaar met TTP. Nierdialyse is nodig om acuut nierfalen te behandelen. Ongeveer 5 tot 10 procent van de patiënten heeft een aantal chronische nierinsufficiëntie.

Veel medicijnen worden geassocieerd met HUS. Kinine-geassocieerde HUS is recent beschreven. Volwassen HUS-patiënten dienen routinematig te worden ondervraagd over blootstelling aan kininegeneesmiddelen / dranken. Er wordt gesuggereerd dat kinine de productie van antilichamen kan veroorzaken die reageren met endotheelcellen, wat leidt tot de marginatie van granulocyten in de nierglomeruli. Kinine-geïnduceerde

HUS heeft een betere prognose dan andere vormen van volwassen HUS.

Pathologische remmers van coagulatie:

Circulerende endogene anticoagulantia kunnen in elk stadium van het coagulatieproces werken en interfereren met de stolling van bloed. De meeste van de circulerende anticoagulantia zijn antilichamen. De klinische en laboratoriumuitingen lijken in veel opzichten op de overeenkomstige erfelijke stollingsstoornis. Anti-fosfolipide-antilichaamsyndroom heeft bredere effecten op het stollingssysteem.

Antilichamen tegen factor VIII:

Antilichaam tegen factor VIII is het meest voorkomende anticoagulerende antilichaam.

Antilichamen tegen factor VIII worden gedetecteerd in de volgende omstandigheden:

ik. Auto-antilichamen tegen factor VIII bij hemofiele patiënten.

ii. Auto-antilichamen tegen factor VIII bij patiënten met andere auto-immuunziekten, waaronder SLE, reumatoïde artritis, psoriasis en pemphigus vulgaris.

iii. Auto-antilichamen tegen factor VIII bij kwaadaardige aandoeningen (lymfoproliferatieve aandoeningen, plasmaceldyscrasieën, niet-hematologische maligniteiten).

iv. Zwangerschap

v. Drugs

vi. Idiopathische.

Auto-antilichamen tegen factor VIII lijken tamelijk vaak voor te komen bij niet eerder behandelde hemofiliepatiënten en deze zijn vaak van voorbijgaande aard en zonder klinische manifestaties. Bij hemofiliepatiënten die chronische therapie nodig hebben, lijken antilichamen tegen factor VIII minder vaak voor te komen, en kopen kan in verband worden gebracht met een ernstig resultaat. Hemofiliepatiënten met remmers kunnen worden gecategoriseerd als sterke of zwakke responders om factor VIII toe te dienen.

De meerderheid van auto-antilichamen tegen factor VIII is IgG en lijkt specifiek te zijn voor de coagulerende subeenheid van het factor VIII-molecuul (VIIIc). De bloedingsmanifestaties als gevolg van antilichamen tegen factor VIII zijn vaak vergelijkbaar met die bij hemofilie A. Het bloeden kan ongevoelig zijn voor vervangingstherapie en kan zeer ernstige gevolgen hebben.

Antilichamen tegen factor VIII verschijnen meestal op termijn of binnen enkele maanden na de geboorte in combinatie met een eerste zwangerschap. De antilichamen kunnen spontaan verdwijnen 12 tot 18 maanden na de bevalling. Het verschijnen van antilichamen tijdens daaropvolgende zwangerschappen is ongebruikelijk. Antistoffen die tijdens de zwangerschap voorkomen, kunnen de placenta passeren.

De behandeling van bloedingen bij patiënten met antilichamen tegen factor VIII brengt verschillende uitdagingen met zich mee. In de regel is vervanging van factor VIII in de gebruikelijke dosis niet effectief.

Remmers van factor IX zijn waargenomen bij 5 procent van de patiënten met hemofilie B en zelden bij voorheen normale personen. Hemofilie B-patiënten die antilichamen tegen factor IX verkrijgen, hebben vaak grove gendeleties.

Remmers van factor V hebben zich spontaan ontwikkeld in voorheen normale oudere personen na toediening van streptomycine, gentamycine of penicilline en na chirurgische ingrepen. Incidenteel worden factor V-remmers geassocieerd met transfusie bij geërfde factor V-deficiënte patiënten. De antilichamen zijn gewoonlijk IgG-isotype.

Antistoffen tegen factor V produceren zelden ernstige bloedingen. Bij patiënten met een bloeding is trombocytentransfusie effectiever dan plasma. Plasmaferese en immunosuppressie zijn effectief gebleken bij patiënten met antilichamen tegen factor V. Bij sommige patiënten lossen de antilichamen spontaan op.

Remmers van von Willebrand-factor (vWf):

Verworven ziekte van von Willebrand treedt op in samenhang met verschillende ziekten (zoals uitgezaaide LE, verscheidenheid van tumoren, lymfoproliferatieve stoornissen, hypothyreoïdie en essentiële trombocytose). De meeste gevallen van verworven von

Willebrand-ziekten komen voort uit een antilichaam tegen de hoogmoleculaire multimeren van vWf die leiden tot een klaring van antigeen-antilichamen. Na behandeling van de onderliggende stoornis verdwijnen de hemostatische afwijkingen. Voor patiënten met de verworven ziekte van von Willebrand als gevolg van een lymfoproliferatieve aandoening of monoklonale gammapathie, kan IVIg effectief zijn.

Remmers van factor XIII zijn gemeld na transfusie bij patiënten met erfelijke deficiëntie van factor XIII en bij voorheen normale personen. Er wordt gesuggereerd dat het geneesmiddel isoniazide mogelijk betrokken is bij de ontwikkeling van remmers van factor XIII bij voorheen normale personen. Isoniazide kan de factor XIII op een zodanige manier veranderen dat de factor XIII antigeen wordt.

Antilichamen tegen fibrinogeen zijn gemeld na transfusies bij patiënten met erfelijke afibrogeenemie. Antilichamen tegen protrombine zijn ook gemeld.

Remmers van factor XI en hun geactiveerde vormen zijn beschreven, vaak in samenwerking met SLE. Antistoffen tegen factor X worden geassocieerd met infecties van de bovenste luchtwegen door virussen of mycoplasma. Protrombinecomplexconcentraten controleren de bloeding bij deze patiënten.

Antistoffen tegen factor VII zijn zelden gemeld bij patiënten met longkanker en HIV-infectie. Antistoffen tegen weefselfactor zijn zeer zeldzaam.