Human Immune System: Its Role in Human Reproduction
Human Immune System: zijn rol in de menselijke voortplanting!
Immuunsysteem speelt een belangrijke rol in de menselijke voortplanting. Cellen van het immuunsysteem en de door hen geproduceerde cytokinen kunnen betrokken zijn bij het ovulatieproces, de voorbereiding van het endometrium voor de implantatie van de conceptus en de voortzetting van de normale zwangerschap. Het is mogelijk dat de disfunctie van het immuunsysteem het normale voortplantingsproces verstoort en leidt tot onvruchtbaarheid of abortussen.
Zwangerschap is een vorm van allogene transplantatie. De maternale leukocyten staan in continu contact met de foetale weefsels die de vaderlijke vaten van de deciduas en de placenta bekleden. Maar het maternale immuunsysteem wijst de foetus niet af. Het mechanisme van de tolerantie van het maternale immuunsysteem voor de foetus is niet bekend. Evenzo zijn de effecten van het immuunsysteem van de foetus tegen de maternale antigenen niet bekend.
Vroeger werd zwangerschap beschouwd als een 'immunosuppressieve' aandoening. Recente bevindingen suggereren echter dat er tijdens de zwangerschap duidelijke veranderingen zijn in de immunoregulatie met verbeterde aangeboren immuunactiviteit en onderdrukte adaptieve immuniteit.
Immunologische veranderingen zijn gedocumenteerd tijdens de zwangerschap. De antilichaamsynthese en serumimmunoglobulinespiegels zijn echter in essentie ongewijzigd. Er is geen bewijs voor verhoogde gevoeligheid voor infecties, behalve voor Listeria, dat een tropisme heeft voor placenta.
Er zijn geen veranderingen in de tolerantie van de vaste organen in de allo-graft tijdens de zwangerschap. Auto-immuunziekten kunnen zich onvoorspelbaar gedragen tijdens de zwangerschap en kunnen onmiddellijk na de bevalling terugvallen. Vaccinrespons is normaal tijdens de zwangerschap. Bovendien zijn vertraagde overgevoeligheid van het type, huidreacties, afstoting van allo-transplantaten en in vitro respons op mitogenen ongewijzigd tijdens de zwangerschap.
Auto-immuunziekte bij de zwangere vrouw kan invloed hebben op de foetus en de pasgeborene als gevolg van de placentaire overdracht van IgG-auto-antilichamen van de moeder naar de foetus (bijvoorbeeld myasthenia gravis). Baby's van moeders met SLE die anti-Ro of anti-La-antilichaam positief zijn, hebben een verhoogd risico op neonatale lupus (gekenmerkt door een fotosensitiviteitsuitslag, erger als de baby fototherapie krijgt voor geelzucht) of ernstiger met de ontwikkeling van in utero compleet hartblok.
Af en toe wordt primaire antilichaamdeficiëntie gedetecteerd tijdens de zwangerschap wanneer routinematige testen geen isohemagglutinines bij de zwangere vrouwen identificeren. De kinderen van moeder met een primaire antilichaamdeficiëntie hebben een verhoogd risico op infectie tijdens de eerste 6 tot 9 levensmaanden.
Daarom moet de immunoglobuline-therapie onmiddellijk worden geïnitieerd bij de zwangere vrouwen om placentaire overdracht van normale niveaus van immunoglobuline naar de foetus te garanderen. Als de zwangere vrouw geen substitutietherapie krijgt, moet de zuigeling gedurende ten minste 6 maanden IVIg worden toegediend in normale vervangingsdoses, terwijl de normale kinderimmunisaties worden voortgezet.
Mucosa van het vrouwelijk geslachtsorgaan:
Het slijmvlies van de eileider bestaat uit trilharen en secretoire cellen. Plasmacellen die IgA bevatten, zijn aanwezig in de lamina propria van de eileider, het endometrium, de endocervix en de vagina, wat de mogelijkheid van betrokkenheid van immuunmechanismen bij de voortplanting suggereert.
Het slijmvlies van de cervicale overgangszone bevat grote aantallen intra-epitheliale en subepitheliale lymfocyten. De intra-epitheliale T-cellen in eileider en cervix zijn CD8 +, terwijl de subepithele T-cellen CD4 + zijn . De verdeling van CD8 + T-cellen en CD8 + T-cellen is vergelijkbaar met de verdeling van deze cellen in andere mucosale oppervlakken, zoals ileum. De redenen achter dergelijke distributie van CD4 + en CD8 + T-cellen zijn niet bekend.
Antigenen die in contact komen met de vaginale of cervicale submucosa worden gefagocyteerd door residente macrofagen en Langerhans cellen in de submucosa en getransporteerd naar de regionale lymfeknopen. In de regionale lymfeknopen worden T-cellen en B-cellen geactiveerd tegen het antigeen en de geactiveerde cellen komen in de bloedsomloop.
De geactiveerde T-cellen en B-cellen binden aan specifieke adhesiemoleculen op de postcapillaire venulen in de genitale mucosa en bereiken de genitale slijmvliesweefsels. De geactiveerde B-cellen worden plasmacellen en scheiden IgA uit. Het IgA passeert de epitheelcellen van de vagina en de baarmoederhals, verwerft de secretaressecomponent en bereikt het slijmvliesoppervlak.
Miljoenen buitenlandse spermatozoa worden geïntroduceerd in de vagina van seksueel actieve vrouw. Verrassend genoeg worden immuunreacties niet tegen de spermacellen opgewekt. De redenen voor de immunologische ongevoeligheid van de vrouwelijke geslachtslijmvlies voor spermatozoa zijn niet bekend.
De ongevoeligheid kan de volgende redenen hebben:
ik. De zaadvloeistof van de man kan enkele factoren bevatten die de immuunreacties tegen de spermacellen remmen.
ii. Bepaalde karakters van de vrouwelijke geslachtslijmvlies kunnen uniek zijn, zodat immuunresponsen niet worden geïnduceerd tegen sperm-antigenen.
Bemesting en implantatie:
Eileider is de plaats van bevruchting van sperma en eicel. Complementaire adhesiemoleculen op de eicel en het sperma kunnen betrokken zijn bij de aanvankelijke adhesie tussen eicel en sperma. Contact van sperma met eicel leidt tot acrosoomreactie, waarbij de bedekking van de spermacel wordt opgelost, activerende enzymsystemen die het mogelijk maken voor het sperma om de celmassa (cumulus oophorus) en de acellulaire mucopolysaccharidelaag (zona pellucida) te penetreren die het ei omringt.
Na bevruchting doorkruist de conceptus de eileider en bereikt de baarmoeder als een cystische embryonale celmassa die bekend staat als pre-implantatie blastocyst. Tubale cytokines (TNFα, TGFβ en epidermale groeifactor) verhogen de blastocystmaturatie, terwijl de blastocyst op doorreis is. Blastocyst implanteert in het endometrium. Een verschillende subset van cytotrofoblastcellen differentiëren snel in de zeer invasieve trofoblast.
Het trophoblast erodeert het endometriale stroma en binnendringt de endometriale arteriolen. De trophoblast vervangt het maternale endometrium en de vasculaire gladde spier en stelt de foetale met trofoblast beklede uteroplacentale circulatie vast. T-cellen en macrofagen samen met hun cytokinen kunnen betrokken zijn bij de implantatie van de blastocyst.
Men gelooft dat cellen van het immuunsysteem een rol spelen bij de implantatie van de blastocyst. Uteriene macrofagen worden geactiveerd en ze produceren hoge niveaus van cytokinen, die PGE2-niveaus verhogen, waarvan gedacht wordt dat ze essentieel zijn voor implantatie. De cytokinen (zoals CSF-1) geproduceerd door decidua modificeren de blastocyst.
De trophoblast kan een belangrijke rol spelen bij het voorkomen van foetale afstoting. Cytokinen (zoals IL-10, PGE2) geproduceerd door trofoblast versterken de maternale TH1 tot TH2-schakelaar. De trophoblast is resistent tegen complement-gemedieerde lysis, door de expressie van CD55 (decay activerende factor) en CD59 (HRF20).
Placenta:
Placenta is een uniek, van korte duur orgel. De functies van de placenta zijn veel en complex. Placenta werkt als foetale long, darm, nier en lever. Placenta produceert ook eiwitten en steroïde hormonen die een belangrijke rol spelen in de fysiologische activiteiten van de zwangerschap.
HLA-expressie in placenta:
De MHC klasse I en klasse II antigenen worden niet constitutief tot expressie gebracht op trophiblasten. MHC klasse I en klasse II antigenen worden ook niet tot expressie gebracht door de trofoblasten na IFNy-stimulering, ondanks de overvloedige aanwezigheid van IFNy-receptoren op trofoblasten. De trophoblast brengt echter constitutief HLA-G-moleculen tot expressie, een niet-klassiek MHC klasse I-molecuul. HLA-G wordt niet tot expressie gebracht op enig ander menselijk celtype behalve de trophoblast. Het belang van de aanwezigheid van HLA-G in trofoblast is niet bekend.
HLA-G is geassocieerd met β 2 -microglobuline en het kan een interactie aangaan met CD8. HLA-G heeft slechts een beperkt aantal polymorfismen. HLA-G-moleculen in trofoblasten zijn meer tijdens het eerste trimester van de zwangerschap en zijn duidelijk minder in het derde trimester.
testis:
Tolerantie voor zelf-antigenen wordt vastgesteld tijdens de foetale en neonatale periode. Omdat de haploïde spermacellen zich niet ontwikkelen tot de puberteit, kan er bij het individu geen tolerantie voor spermaantigenen optreden. Daarom kan het immuunsysteem van het individu de sperma-antigenen herkennen als vreemde en verhoogde immuunresponsen tegen de spermaantigenen. Er wordt gesuggereerd dat, om dergelijke auto-immuunresponsen te vermijden, de sperma-antigenen worden gesekwestreerd achter een bloed-testis-barrière, zodat de zaad-antigenen niet beschikbaar zijn voor de spermeactieve T-cellen en B-cellen.
De nauwe overgangsbarrière tussen de Serotoli-cellen die de cellen van de spermatogenese omringen, kan fungeren als een scheiding tussen bloed en cellen van spermatogenese. Recent bewijs suggereert echter dat de bloed-testis-barrière niet volledig is en dat daarom de immunologische sekwestratie van sperma-antigenen niet zo volledig is als werd gedacht.
Eierstok:
In vergelijking met testis bevindt de eierstok zich niet op een immunologisch bevoorrechte plaats. Ovariële antigenen kunnen auto-immuunziekten veroorzaken.
Anti-Phospholipid Antibody Syndrome:
Anti-fosfolipide-antilichaamsyndroom (APS) is een bloedstollingsstoornis die wordt gekenmerkt door sporadische, onvoorspelbare en soms levensbedreigende trombotische gebeurtenissen. APS wordt geïdentificeerd door het detecteren van antilichamen die lijken te binden aan een verscheidenheid aan fosfolipiden of coagulatie-eiwitten. Deze antilichamen zijn nuttig bij de diagnose, maar hun pathogene rol is onzeker. Zwangerschap is een hypercoaguleerbare toestand en vrouwen met anti-fosfolipide antilichaamsyndroom (APS) lopen een groter risico op trombose en zwangerschapsverlies, tenzij tromboprofylaxe of antistolling voldoende is.
APS is een auto-immuunziekte van onbekende oorzaak. Het mechanisme van trombose in APS is niet duidelijk bekend. De reeks gebeurtenissen die leiden tot hypercoagulabiliteit en terugkerende trombose kan de ledematen en vrijwel elk orgaansysteem beïnvloeden, inclusief de bijnieren, het hart, het centrale zenuwstelsel, de longen, ogen, voortplantingsorganen en nieren. Het anticoagulansyndroom van Lupus, het syndroom van Hughes, het anti-cardiolipine-antistemsyndroom zijn de synoniemen voor APS.
Voor een eenduidige diagnose van APS moet de patiënt zowel een klinische gebeurtenis (trombose of zwangerschapsverlies) als een laboratoriumdocumentatie van anti-fosfolipide antilichaam hebben, hetzij door een vaste-fasebepaling (anti-cardiolipine) hetzij door een test op een remmer van fosfolipide. -afhankelijke stolling (anticoagulant lupus).
ik. Primaire APS komt voor bij patiënten zonder andere diagnose.
ii. Secundaire APS treedt op bij patiënten met andere ziekten zoals SLE of een andere reumatische aandoening.
Anti-fosfolipide-antilichamen:
Anti-fosfolipide-antilichamen behoren tot een grote familie van antilichamen die reageren met negatief geladen fosfolipiden, waaronder cardiolipine, fosfatidylglycerol, fosfatidylinositol, fosfatidylserine, fosfatidylcholine en fosfatidezuur. De anti-fosfolipide-antilichamen zijn zowel polyklonaal als polyspecifiek.
De anti-fosfolipide-antilichamen binden aan het fosfolipiden-bindende eiwit betaj-glycoproteïne I (maar niet aan fosfolipide). (In tegenstelling hiermee identificeert de test voor syfilis anti-fosfolipide-antilichamen die direct fosfolipiden binden). Hoewel anti-fosfolipide-antilichamen klinisch gekoppeld zijn aan APS, is het onduidelijk of de antilichamen betrokken zijn bij de pathogenese van de APS of als de antilichamen een epifenomeen zijn. Anti-fosfolipide-antilichamen worden aangetroffen in maar liefst 50 procent van de patiënten met SLE en 20 procent van de gezonde populatie.
Anti-fosfolipide antilichaam (maar niet het syndroom) kan worden geïnduceerd door geneesmiddelen (procaïnamide, kinidine, propranolol, hydralazine, fenytoïne, chloorpromazine, IFNa, kinine, amoxycilline). Anti-fosfolipide-antilichamen worden geïnduceerd tijdens Borrelia burgdorferi, leptospira, HIV, Treponema pallidum en niet-syfilitische treponema-infecties, maar deze infecties zijn niet geassocieerd met trombose of zwangerschapsverlies.
Auto-immuunziekten geassocieerd met anti-fosfolipide-antilichamen omvatten SLE (25-50%), reumatoïde artritis (33%), Sjogren-syndroom (42%), auto-immune trombocytopenische purpura (30%), auto-immune hemolytische anemie, psoriatische artritis (28%), systemische sclerose (25%), gemengde bindweefselziekte (22%) en Behcet-syndroom (20%).
Indicaties voor anti-fosfolipide-antilichaamtesten omvatten de volgende aandoeningen:
1. Obstetrische indicaties:
Onverklaarbare foetale dood of nog steeds geboorte, herhaald zwangerschapsverlies (3 of meer spontane abortussen), onverklaarde tweede of derde trimester foetale dood, ernstige pre-eclampsie bij minder dan 34 weken zwangerschap en ernstige foetale groeivermindering.
2. Niet-stereotiepe indicaties:
Niet-traumatische trombose of veneuze of arteriële trombo-embolie, cerebrovasculaire accidenten (vooral bij patiënten tussen 24 en 50 jaar oud), auto-immune trombocytopenie, voorbijgaande ischemische aanvallen, livido reticularis, hemolytische anemie, SLE en vals-positieve serologische test voor syfilis.
Antilichamen tegen protrombine (factor II), trombomoduline en andere stollingseiwitten vergezellen soms antilichamen tegen fosfolipiden. De termen anti-cardiolipine-antilichaam en lupus-anticoagulans zijn geen synoniemen. Ongeveer 80 procent van de patiënten met lupus-anticoagulantia hebben anti- cardiolipine-antilichamen en 20 procent van de patiënten die positief zijn voor anti-cardiolpin-antilichamen hebben lupus-anticoagulans.
De verhouding tussen vrouw en man van APS is 9: 1. APS komt vaker voor bij volwassenen van volwassenen van middelbare leeftijd. Het manifesteert zich echter ook bij kinderen en ouderen. APS komt voor bij 34 tot 42 procent van de patiënten met SLE.
Voorlopige classificatiecriteria voor APS:
Ten minste 1 klinisch criterium en 1 laboratoriumcriterium moeten aanwezig zijn voor de diagnose van APS.
Klinische criteria:
1. Vasculaire trombose:
Een of meer episoden van arteriële trombose of veneuze trombose of trombose van een klein bloedvat, in welk weefsel of orgaan dan ook, bevestigd door beeldvorming of Doppler-onderzoeken of histopathologie (de trombose moet aanwezig zijn zonder significant bewijs van ontsteking in de vaatwand).
2. Zwangerschap:
Een of meer
een. Onverklaarbare sterfgevallen van een morfologisch normale foetus op of na de 10e week van de zwangerschap met foetale morfologie gedocumenteerd door echografie of door direct onderzoek van de foetus.
Of
b. Vroeggeboorte van een morfologisch normaal pasgeboren kind op of vóór de 34e week van de zwangerschap vanwege ernstige pre-eclmpsie, eclampsie of ernstige placenta-insufficiëntie.
Of
c. Drie of meer onverklaarde opeenvolgende miskramen met anatomische, genetische of hormonale oorzaken uitgesloten.
Laboratoriumcriteria:
1. Anti-cardiolipine antilichamen (IgG of IgM) aanwezig in medium of hoge titer op twee of meer gelegenheden, 6 weken of meer uit elkaar, en anti-betaj glycoproteïne I-antilichamen gedetecteerd door ELISA.
2. Lupus anticoagulant: Abnormaliteit aanwezig in plasma, bij twee of meer gelegenheden, 6 weken of meer uit elkaar, en gedetecteerd volgens de richtlijnen van de Internationale Vereniging voor trombose en hemostase
Wetenschappelijke subcommissie Lupus-anticoagulantia / van fosfolipiden afhankelijke antilichamen.
een. Demonstratie van een langdurige, van fosfolipiden afhankelijke stollingstest (bijv. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT), kaolienstollingstijd, verdunning van Russell viper giftijd (DRVVT)
b. Het niet corrigeren van de verlengde coagulatietijd door deze te mengen met normaal plaatjesarm plasma.
c. Toevoeging van overtollige fosfolipiden verkort of corrigeert de verlengde coagulatietijd.
d. Uitsluiting van andere coagulopathieën zoals klinisch geïndiceerd. Bijvoorbeeld factor VIII-remmer
Klinische kenmerken:
APS is een heterogene stoornis in termen van klinische manifestaties en bereik van auto-antilichamen. Net als bij het SLE-scenario zijn er patiënten met lichte APS en zijn er patiënten met een ernstiger en recidiverend APS.
ik. Huid:
Livido reticularis, oppervlakkige trombofelebitis, pijnlijke purpura en splinterbloedingen kunnen optreden.
ii. Veneuze trombose:
Diepe veneuze trombose, Budd-Chiari-syndroom, longembolie, renale veneuze trombose en retinale veneuze trombose kunnen optreden.
iii. Arteriële trombose:
Digitale zweren, gangreen van distale extremiteiten, cerebro-vasculaire ongevallen, hartinfarcten, Liban-Sacks endocarditis en occlusie van de retinale arterie kunnen voorkomen.
iv. APS en zwangerschap:
APS verhoogt de maternale en foetale morbiditeit en foetale mortaliteit tijdens de zwangerschap. Bij onbehandelde APS-patiënten kan het foetale verlies meer dan 90 procent bedragen en vermindert de behandeling de foetale mortaliteit tot minder dan 25 procent.
APS wordt geassocieerd met onvruchtbaarheid en zwangerschapscomplicaties zoals spontane abortussen, vroeggeboorte, recidiverend zwangerschapsverlies en door zwangerschap geïnduceerde hypertensie met hoog risico op premature bevalling, vroeggeboorte en uteroplacentale insufficiëntie.
v. Klinische kenmerken toe te schrijven aan APS:
Niet-trombotische neurologische symptomen (zoals migrainehoofdpijn, chorea, toevallen, transverse myelitis, Guillain-Barre-syndroom, dementie), hartgeruis, hartklepvegetatie, trombocytopenie, hemolytische anemie, livido reticularis, onverklaarbare bijnierinsufficiëntie, avasculaire necrose van botweefsel bij afwezigheid van andere risicofactoren en pulmonale hypertensie. Catastrofale APS is een ernstige en vaak dodelijke manifestatie die wordt gekenmerkt door meerdere orgaaninfarcten gedurende een periode van dagen of weken.
Onderzoek naar APS is gerechtvaardigd als een voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose, acute ischemie, myocardiaal infarct of cerebro-vasculaire accidenten (met name terugkerende) voorkomt bij een jongere persoon of bij afwezigheid van andere risicofactoren.
Laboratoriumstudies:
ik. Anti-cardiolipine-antilichamen:
ELISA voor anticardiolipine is nu algemeen verkrijgbaar en de resultaten worden in semi-kwantitatieve termen gerapporteerd, zoals negatief, laag-positief, medium-positief of hoog-positief. In de meeste laboratoria hebben normale personen IgG-antilichaam minder dan 16 GPL (G = IgG; PL = fosfolipiden) eenheden / ml en IgM-antilichamen <5 MPL-eenheden / ml. Het lage positieve bereik is 17 tot 40 GPL-eenheden en de hoge positieve waarde is meer dan 80 GPL-eenheden. De anticardiolipine-ELISA is gevoelig, maar niet specifiek voor de diagnose van APS. (Cardiolipine is het antigeen dat wordt gebruikt in de meeste van de serologische tests voor syfilis, daarom kunnen de patiënten met APS vals-positieve testresultaten hebben voor syfilis.)
Van de drie (IgG, IgM, IgA) anti-cardiolipine-antilichamen correleert IgG sterk met trombotische gebeurtenissen. Geïsoleerde IgA-anti-cardiolipine-antilichaamresultaten zijn van onzekere klinische betekenis en zijn niet van diagnostisch voor APS.
ik. Anti-betaj glycoproteïne I antilichaamtest volgens de ELISA-methode.
ii. Tests voor lupus-anticoagulans (langdurige fosfolipide-afhankelijke coagulatie)
een. APTT (geactiveerde partiële protrombinetijd)
b. Stollingstijd van de kaolien
c. Verdunnen Russell viper gif tijd (DRWT)
De aanwezigheid van lupus-anticoagulans wordt bevestigd door het mengen van normaal bloedplaatjesarm plasma met het plasma van de patiënt; bij afwezigheid van antistollingsmiddel tegen lupus, corrigeert deze mix de verlengde stollingstijd.
Toevoeging van overmaat fosfolipide verkort of corrigeert de verlengde fosfolipide-afhankelijke coagulatietijd.
iii. Tests voor SLE (ANAs, ddDNA-antilichamen, C3, C4, CH50).
iv. Anti Ro- en anti-La-antilichamen zijn geassocieerd met neonatale lupus erythematosis, inclusief een aangeboren volledig hartblok.
v. Volledige bloedtelling kan hemolytische anemie en / of trombocytopenie onthullen. Bij patiënten met APS wordt hemolytische anemie geassocieerd met IgM-anti- cardiolipine-antilichamen. Trombocytopenie in APS gaat gepaard met een paradoxaal hoog risico op trombose; een aantal bloedplaatjes van <50.000 kan echter leiden tot bloeding.
vi. Huidbiopsie en nierbiopsie.
vii. Beeldvormingsstudies voor trombose:
(Bijvoorbeeld MRI voor cerebrovasculaire accidenten, CT-scan van de buik voor Budd-Chiari-syndroom, Doppler-echografisch onderzoek voor diepe veneuze trombose.) Bij patiënten met een slechte verloskundige geschiedenis, tekenen van door zwangerschap geïnduceerde hypertensie of aanwijzingen voor foetale groeirestrictie, echografie is nodig om de 3 tot 4 weken beginnend bij 18 tot 20 weken zwangerschap. Bij patiënten met ongecompliceerde APS wordt echografie aanbevolen bij 30 tot 32 weken zwangerschap om de uteroplacentale sufficiëntie te evalueren.
Behandeling:
Asymptomatische patiënten hebben geen behandeling nodig of hebben een lage dosis aspirine nodig. Symptomatische patiënten dienen voor het leven warfarinized te worden met een INR van 3 tot 4. Als trombotische voorvallen aanhouden, moet een lage dosis aspirine worden toegevoegd. Plasmaferese kan worden geprobeerd, maar rebound stijging van antilichaam kan optreden.
De behandelend arts blijft twijfelen aan wie de antistollingstherapie nuttig is en wanneer de antistollingstherapie moet worden gestart. Patiënten worden niet algemeen behandeld tot na een significante klinische episode. Vanwege de schijnbaar hoge frequentie van recidief blijven de meeste patiënten voor onbepaalde tijd agressieve therapie met anticoagulantia volgen.
Zwangere vrouwen met APS worden beschouwd als hoog-risico verloskundige patiënten. Vrouwen met APS die overwegen een zwangerschap aan te gaan, moeten zich bewust zijn van de risico's, zodat ze een geïnformeerde beslissing over de conceptie kunnen nemen. Steroïden met hoge dosis (> 60 mg per dag) worden gebruikt om de antilichamen tegen fosfolipiden te onderdrukken. Maar een hoge dosis steroïde therapie is geassocieerd met aanzienlijke maternale morbiditeit, waaronder zwangerschapsdiabetes, hypertensie en sepsis. Een lage dosis aspirine is op grote schaal gebruikt om APS te behandelen.
De reden voor het gebruik van aspirine is dat aspirine tromboxaan remt, vasodilatatie verhoogt en dus het risico op trombose in de placenta en elders vermindert. Vrouwen met APS en een voorgeschiedenis van trombo-embolie hebben tijdens de zwangerschap heparine nodig voor tromboprofylaxe. Heparine met een laag moleculair gewicht heeft het gemak van een eenmaal daagse toediening, de verbeterde antitrombotische (alfa Xa) - tot anticoagulans (alfa-Ila) -verhouding en een verlaagd risico op door heparine geïnduceerde trombocytopenie. Het gebruik van warfarine tijdens de zwangerschap is geassocieerd met een hoge incidentie van foetaal verlies, aangeboren afwijkingen en lichamelijke beperkingen. In tegenstelling tot heparine passeert warfarine de placenta en mogelijk teratogeen.
Wanneer zich ondanks de adequate heparinetromboprofylaxis of bij patiënten met eerdere cerebrovasculaire trombose en aanhoudende hersenaandoeningen op heparine een trombotische gebeurtenis in de indexzwangerschap voordoet, is het risico van herhaling voldoende hoog om de toediening van antenatale warfarine te overwegen. Door heparine geïnduceerde osteoporose komt voor bij 1 of 2 procent van de patiënten. Tijdens de postpartumperiode dient warfarine te worden vervangen door heparine om de risico's van door heparine geïnduceerde osteoporose en botbreuken te beperken.
IVIg is ook gebruikt om APS te behandelen. IVIg kan antilichamen tegen fosfolipiden moduleren en vermindert zwangerschaps morbiditeit. Bij patiënten met SLE met secundaire APS worden immunosuppressieve middelen gebruikt. Splenectomie kan worden overwogen tijdens het vroege tweede trimester of op het moment van de keizersnede bij patiënten die ongevoelig zijn voor glucocorticoïden.
Splenectomie wordt aanbevolen bij patiënten met chronische vorm van idiopathische trombocytopenische purpura. Splenectomie kan echter de trombotische tendens verhogen als de rebound van de bloedplaatjesaantallen erg hoog is, en daarom moet splenectomie zorgvuldig worden overwogen. Danazol kan ook gunstig zijn.
Onvruchtbaarheid:
Voor ongeveer 10 procent van de paren die een evaluatie voor onvruchtbaarheid ondergaan, kan geen oorzaak worden vastgesteld.
Immuunoorzaken van onvruchtbaarheid:
ik. Auto-immuunziekten van de testis en de eierstok
ii. Anti-sperma-antilichamen
Bij huisdieren en proefdieren veroorzaakt auto-immuunziekte van testis en ovarium onvruchtbaarheid. Daarom is het mogelijk dat auto-immuunziekten van testis en ovarium onvruchtbaarheid bij de mens ook kunnen veroorzaken.
iii. Immuuncomplexen worden gevonden in de testikels van onvruchtbare mannen.
iv. Ovarium-auto-antilichamen en idiopathische oophoritis zijn gemeld bij vrouwen met vroegtijdig ovarieel falen.
Anti-sperma-antilichamen:
Er zijn tegenstrijdige meldingen met betrekking tot de associatie van circulerende anti-sperma-antilichamen bij mannen en de zwangerschapsuitkomst. Sommige studies vinden dit niet, terwijl andere studies een significante associatie vinden tussen aan sperma gebonden anti-sperma-antilichamen en onvruchtbaarheid. Er wordt gesuggereerd dat anti-sperma-antilichamen een relatieve, in plaats van absolute oorzaak van onvruchtbaarheid zijn.
Bij mannen worden anti-sperma-antilichamen aangetroffen in de bloed- en lymfatische vloeistof (voornamelijk IgG) en in zaadvloeistof (voornamelijk IgA). Bij de mens kunnen antisperma-antilichamen ontstaan na traumatische of inflammatoire verstoring van de bloed-testisbarrière. Na vasectomie ontwikkelt 50 procent van de mannen antisperma-antilichamen.
Er zijn een aantal testen om antilichamen tegen sperma te detecteren, waaronder de mixed anti globuline reaction (MAR) -test, de immunobead-test (IBT) en de Spermarest, die de antisperma-antistoffen die aan de spermacellen zijn gebonden detecteren. De MAR-test detecteert de IgG-anti-sperma-antilichamen en de immunologisch geteste test detecteerde IgG-, IgA- en IgM-anti-sperma-antilichamen.
Immunobead-assay voor anti-sperma-antilichamen: Polyacrylamideparels zijn gecoat met menselijke anti-IgG- en anti-IgA-antilichamen. Intacte, levende, beweeglijke, niet-gefixeerde spermacellen van individuen worden gemengd met de immunobeads en geïncubeerd. Aan sperma gebonden anti-sperma-antilichamen binden aan anti-humane IgG- en IgA-antilichamen gecoat op de parels.
De immunobead-assay identificeert ook de locatie van de aan sperma gebonden anti-sperma-antilichamen op de spermacellen. [Indirecte immunologische test: serum (van man of vrouw) of zaadvloeistof of cervicale secreties worden gemengd met donorsperma en immunobeads en geïncubeerd. Het binden van immunobeads aan donorsperma suggereert dat het serum / spermavloeistof / cervixvocht antilichamen tegen sperma heeft.
Anti-sperma-antilichamen worden aangetroffen in het bloed, lymfevocht (voornamelijk IgG) en cervicovaginale secreties (voornamelijk IgA) van vrouwen. Bij de vrouw kunnen orale genitale geslachtsgemeenschap en vaginale inenting van sperma leiden tot de ontwikkeling van antisperma-antilichamen. Anti-sperma-antilichamen worden aangetroffen bij 1-2 procent van de vruchtbare vrouwen en bij 10 tot 20 procent van de vrouwen met onverklaarbare onvruchtbaarheid.
Mechanismen van vruchtbaarheidstoename door antisperma-antilichamen:
ik. De antisperma-antilichamen kunnen zich binden aan de spermacellen en de zaadcellen agglutineren of de beweeglijkheid van het sperma aantasten, waardoor het vermogen van spermacellen om de eicel te bevruchten, kan worden aangetast. Agglutinated spermacellen kunnen niet migreren door de baarmoederhals en de baarmoeder.
ii. De binding van anti-sperma-antilichamen aan de spermacellen kan leiden tot activatie van complement en resulteren in complement-gemedieerde spermacytotoxiciteit; maar spermavloeistofplasma bevat remmers van initiële en terminale stappen van complementcascade en daardoor kunnen de spermacellen worden beschermd tegen complement-gemedieerde verwonding in het mannelijke voortplantingsstelsel. Als er echter significante complementcomponenten aanwezig zijn in het vrouwelijke geslachtsorgaan, kan complementair bemiddeld letsel van sperma optreden.
iii. In vivo en in vitro testen van de penetratie van sperma door het cervicaal slijm suggereren dat de aantasting van de penetratie van sperma door het cervicaal slijm een belangrijk mechanisme kan zijn van anti-sperma antilichaaminterferentie met vruchtbaarheid.
iv. Anti-sperma-antilichamen kunnen de acrosoomreactie verstoren.
v. Anti-sperma-antilichamen kunnen de spermagona pellucida-interactie verstoren.
vi. In veel rapporten was de bevruchtingssnelheid significant lager in aanwezigheid van sperma- gebonden antilichamen dan in het geval van andere indicaties voor in-vitrofertilisatie (IVF); in sommige andere rapporten werd echter geen significant verschil gevonden. De meeste onderzoeken geven aan dat sperma-gebonden anti-sperma-antilichamen niet interfereren met post fertilisatie-incidenten; geen vermindering van de splitsing en zwangerschapspercentages zijn over het algemeen gerapporteerd in IVF-programma's, waar de aanwezigheid van aan sperma gebonden anti-sperma-antilichamen geassocieerd was met een verminderde bemestingssnelheid.
In een ander onderzoek is echter een significante vermindering van de splitsingssnelheid en het zwangerschapspercentage in de aanwezigheid van aan sperma gebonden antisperma-antilichamen gemeld. Gegevens van intracyto-plasmatische sperma-injectie (ICSI) suggereren dat anti- sperma-antilichamen niet geassocieerd zijn met een vermindering van splitsing en bemestingssnelheid.
vii. Embryo's delen epitopen met sperma-antigenen. Daarom zouden anti-sperma-antilichamen die in het vrouwelijk lichaam voorkomen kunnen interageren met embryonale antigenen en de ontwikkeling van het embryo negatief beïnvloeden, theoretisch tenminste.
Aanwezigheid van anti-sperma-antilichamen bij mannen of vrouwen is geen absolute oorzaak van onvruchtbaarheid. Eerder zijn de immuunresponsen tegen spermacellen afgestudeerd; dat wil zeggen, als de immuunresponsen tegen spermacellen groter zijn, is de kans op onvruchtbaarheid groter; en als de immuunresponsen tegen sperma minder zijn, is de kans op onvruchtbaarheid kleiner.
Behandeling:
Verschillende behandelingsmodaliteiten worden gebruikt voor de behandeling van onvruchtbare mannen en vrouwen met antisperma-antilichamen (processperma of wassperma, intra-uteriene inseminatie, behandeling met corticosteroïden, in-vitrofertilisatie en gameet-intra-ovopische overdracht).
Corticosteroïdentherapie voor mannen met antisperma-antilichamen:
De reden voor de behandeling met corticosteroïden voor mannen met onvruchtbaarheid geassocieerd met anti-sperma-antilichamen is om de productie van anti-sperma-antilichamen te verminderen, zodat een deel van het antilichaamvrije sperma bevruchting kan veroorzaken. Ofwel langdurig lage dosis behandeling (bijv. Prednisolon, 5 mg driemaal per dag gedurende ten minste 6 maanden) of intermitterende hoge dosis methylprednisolon (90 mg / dag gedurende 7 dagen) zijn op grote schaal gebruikt.
Helaas ontbreekt het de meeste onderzoeken aan een placebo-protocol. In een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek veroorzaakte een intermitterende hoge dosis methylprednisolon geen gunstig effect ten opzichte van placebo op de daaropvolgende vruchtbaarheid van de man. In een dubbelblind cross-over onderzoek werd prednisolon met 20 mg tweemaal daags op dag 1 -10 van de menstruatiecyclus van de vrouwelijke partner, gevolgd door 5 mg op dag 11 en 12 (periodiek cyclisch regime met hoge dosis) geassocieerd met een cumulatief zwangerschapspercentage van 31 procent gedurende 9 maanden, wat significant hoger was dan het percentage van 9, 5 procent voor placebo. '
Helaas werd met hetzelfde onderzoeksontwerp en dezelfde behandeling gedurende een periode van drie maanden geen zwangerschap bereikt in een volgend rapport. In beide onderzoeken werden de circulerende anti-sperma antilichaamtiters niet significant gemodificeerd door steroïdebehandeling, terwijl een significante daling van de antilichaamtiter in het seminale plasma werd gevonden in de eerste. Daarom is de werkzaamheid van behandeling met corticosteroïden voor mannen niet effectief bewezen.
Intra-uteriene inseminatie, in-vitrofertilisatie en embryotransfer en intracytoplasmatische sperma-injectie:
Een van de effecten van anti-sperma-antilichamen is de aantasting van de cervicale mucuspenetratie door de met antilichaam gecoate spermacellen. Daarom is intra-uteriene inseminatie (IUI) op grote schaal gebruikt voor de behandeling van mannelijke onvruchtbaarheid. De gerapporteerde resultaten van IUI zijn echter tegenstrijdig.
De analyse van de gerapporteerde gegevens geeft aan dat lUI een effectieve behandeling is voor lage of matige spermavaccinatie, voornamelijk in combinatie met corticosteroïdbehandeling en superovulated cycli; maar de effectiviteit in gevallen van hoge graad van sperma-autoimmunisatie is controversieel.
Veel rapporten geven aan dat de bemestingssnelheid met in-vitrofertilisatie en embryotransfer (IVF-ET) significant lager is in de aanwezigheid van aan sperma gebonden antilichamen dan in het geval van andere indicaties voor IVF-ET. De bevruchtingssnelheid met intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI) is vergelijkbaar of zelfs beter dan die met spermabepaalde antisperma-antilichamen dan in andere omstandigheden.
immunocontraceptie:
Anti-sperma-antilichamen komen van nature voor bij mannen en antilichamen tegen het sperma worden bij mannen na vasectomie geïnduceerd. De anti-sperma-antilichamen bij mannen blijven jarenlang zonder fysiologische complicaties, maar kunnen de vruchtbaarheid verminderen.
Daarom werd gedacht dat immunisatie van mannen en vrouwen met sperma-antigenen evenzo zonder bijwerkingen zou kunnen zijn en dat ze de vruchtbaarheid kunnen verminderen. Het huidige onderzoek is te vinden bij het identificeren van sperma-antigenen, die bij immunisatie van mannen en vrouwen conceptie moeten voorkomen.
Terugkerende zwangerschapsverlies:
Er zijn verschillende redenen voor miskramen, waaronder anatomische afwijkingen, chromosomale afwijkingen, infecties, lage niveaus van progesteron en immuunmechanismen. Sommige vrouwen kunnen meerdere redenen hebben voor een miskraam.
Anti-fosfolipide antilichamen (auto-immuun), anti-schildklier antilichamen (auto-immuun), antinucleaire antilichamen (auto-immuun), natuurlijke killercellen (autoimmune) en het ontbreken van blokkerende antilichamen (allo-immuun) worden verondersteld betrokken te zijn bij de immunologische mechanismen van een miskraam.
Aangenomen wordt dat antifosfolipide-antilichamen een interactie aangaan met trombogene adhesiemoleculen op endotheel, wat leidt tot trombose en placentair infarct, resulterend in placenta-insufficiëntie en verlies van zwangerschap. Anti-fosfolipide-antilichamen verhogen de foetale morbiditeit en mortaliteit. Bij niet-behandelde patiënten kan het foetale verlies hoger zijn dan 90 procent bij patiënten met APS.
Het percentage miskraken bij vrouwen met SLE is veel hoger dan dat van de algemene bevolking. De aanwezigheid van anti-schildklier peroxidase antilichamen en anti thyroglobuline antilichamen zijn duidelijk verhoogd bij vrouwen die reproductief falen, vooral in het eerste trimester van de zwangerschap. De pathofysiologische rol, indien aanwezig, van deze auto-antilichamen in een miskraam is echter niet bekend.
Aangenomen wordt dat een speciale klasse van NK-cellen (CD3-, CD16-, CD56 +) in de placenta de immuunresponsen van de moeder plaatselijk reguleert op het grensgebied tussen moeder en placenta; en dus helpt bij de normale zwangerschap. Een andere klasse NK-cellen (CD3-, CD16 + en CD56 +) wordt verondersteld cytotoxisch te zijn voor de placentale trofoblasten. Van vrouwen met CD3-, CD16-I-, CD56 + NK-cellen van meer dan 20 procent wordt aangenomen dat ze een risico lopen op een miskraam. Van vrouwen met verhoogde CD3-, CD16 +, CD56 + NK-cellen wordt gerapporteerd dat ze baat hebben bij IVIg-therapie.
HLA-DP, HLA-DQ en HLA-DR zijn de MHC klasse II-antigenen die aanwezig zijn op het oppervlak van cellen, in het bijzonder leukocyten. Elk HLA-molecuul is samengesteld uit één keten met drie ketens en één P-keten. Er is gemeld dat wanneer moeder en foetus dezelfde DQβ- en / of DQβ-fenotypen delen, de kansen op een miskraam groter zijn.
Ongeveer 50 procent van de vrouwen heeft een normale evaluatie en geen enkele oorzaak kan worden vastgesteld voor herhaald zwangerschapsverlies. Er wordt gesuggereerd dat het zwangerschapsverlies gerelateerd kan zijn aan de HLA-homozygheid tussen het paar. Als de mannelijke partner een HLA-antigeen heeft dat verschilt van dat van de vrouwelijke partner, produceert het wijfje antilichamen tegen de HLA-antigenen van de mannelijke partner.
Deze maternale anti-HLA-antilichamen worden 'blokkerende antilichamen' genoemd. Er wordt gespeculeerd dat de blokkerende antilichamen fungeren als immunosuppressivum en nodig zijn voor een normale zwangerschap. (Er zijn echter geen studies uitgevoerd om aan te geven dat het blokkeren van antilichamen van cruciaal belang is voor een geslaagde zwangerschap.) Volgens dit concept, als de mannelijke en vrouwelijke partners vergelijkbare HLA-antigenen hebben (dwz homozygote HLA-antigenen), worden blokkerende antilichamen niet geproduceerd door de vrouw en bijgevolg kan er herhaaldelijk verlies van zwangerschap zijn.
Op basis van dit concept worden de vaderlijke WBC's getransfundeerd naar de vrouwen, zodat de kansen op ontwikkeling van blokkerende antilichamen tegen de HLA-antigenen, die niet door de partners worden gedeeld, worden verhoogd. Dit concept is gebaseerd op de waarneming dat niertransplantaties langer lijken te duren en minder vatbaar zijn voor afstoting als de patiënt een WBC-transfusie van de voorgestelde donor ontvangt voorafgaand aan niertransplantatie.
Echter, meta-analyse van vier adequaat gecontroleerde gerandomiseerde studies wees uit dat het succespercentage voor vaderlijke WBC-transfusie 48 procent was, terwijl 60 procent van de onbehandelde controles een zwangerschap bereikten. Daarom kan de transfusie van de vaderlijke WBC gunstig zijn voor sommige vrouwen met recidiverend zwangerschapsverlies; maar de huidige laboratoriumtests kunnen niet bepalen welke vrouw baat zal hebben bij de transfusie van de vader. Men dient zich ook bewust te zijn van de ernstige complicaties die gepaard gaan met paternale WBC-transfusie, zoals graft-versus-host-reacties en materinale bloedgroep isoimmuniseringen.
Corticosteroïdtherapie kan ernstige complicaties veroorzaken, zoals avasculaire necrose van het femur. Grootschalige, gecontroleerde gerandomiseerde studies zijn nodig ter ondersteuning van het gebruik van corticosteroïden bij patiënten met antisperma-antilichamen.
Suppletie met progesteron om zwangerschapsuitkomst te verbeteren:
Er wordt nu gesuggereerd dat voor een normale zwangerschap het immuunsysteem van de moeder een TH2-immuunrespons zou moeten induceren op de interface van de foetus van de moeder. (De TH2- immuunrespons kan minder schadelijk zijn voor de trofoblast, terwijl een TH1-immuunrespons de trofoblast kan beschadigen.)
Progesteron wordt empirisch gebruikt om de zwangerschap te verbeteren bij vrouwen met recidiverend zwangerschapsverlies, hoewel het werkingsmechanisme van progesteron bij het verbeteren van de zwangerschap niet bekend is. Onlangs is aangetoond dat progesteron een belangrijke rol speelt bij de regulatie van cytokinesproductie. Progesteron remt de TH 1-type respons en verbetert de TH2-respons van cellen met immuuneffecten die zijn verkregen van niet-drachtige dieren.
Daarom kan progesteronsupplement voor vrouwen met onverklaard recidiverend zwangerschapsverlies een TH1-respons op de moeder-foetale interface versterken en zwangerschapsverlies voorkomen. Er zijn echter geen methoden om de vrouw te identificeren die baat kan hebben bij progesteron-supplementen.
