Thymus (T) Lymfocyten van humaan beenmerg - verklaard (met figuren)
T-lymfocyten ontwikkelen zich uit de hematopoietische stamcellen in het beenmerg. De progenitor-T-cellen die uit het beenmerg worden afgegeven in de bloedsomloop zijn onvolgroeide T-cellen.
De progenitorcellen komen vervolgens in een orgaan met de naam thymus. Verdere rijping van T-cellen vindt plaats in de thymus.
T-cel subpopulaties (Helper T-cellen en cytotoxische T-cellen):
Onder de T-cellen zijn er twee functioneel verschillende subpopulaties en elke populatie heeft zijn eigen oppervlaktemarkeringen. Deze T-cel subpopulaties worden ook wel T-cel subsets genoemd.
1. De T-cellen die eiwitmoleculen tot expressie brengen die CD4 op hun celmembranen worden genoemd, worden helper-T-cellen genoemd ( Th- cellen / CD4 + T-cellen; CD2 + CD3 + CD4 + CD8 - cellen). TH- cellen bevorderen de immunologische functies van andere celtypen zoals B-cellen, Tc-cellen en macrofagen.
2. De T-cellen die CD8-eiwitmoleculen op hun celmembranen tot expressie brengen, worden cytotoxische T-lymfocyten of cytolytische T-lymfocyten genoemd (Tc-cellen of CTL's; CD2 + CD3 + CD8 + CD4 - cellen). Tc-cellen spelen een belangrijke rol bij het doden van met virus geïnfecteerde cellen, kankercellen en cellen van getransplanteerde organen.
Fig 12.1:
T-lymfocyten worden geproduceerd door hematopoëtische stamcellen in het beenmerg. T-lymfocyten die vrijkomen uit het beenmerg in de bloedsomloop zijn geen rijpe T-lymfocyten en zij worden voorlopercellen T-lymfocyten genoemd. De voorlopercellen T-lymfocyten komen de thymus binnen, waar de ontwikkeling van T-lymfocyten is voltooid. De progenitor-T-cel die de thymus binnenkomt, brengt geen CD4- en CDS-moleculen op het celoppervlak tot expressie (en daarom worden ze dubbel-negatieve cellen genoemd; CD4 - CD8 - ).
Terwijl de cel zich ontwikkelt, verschijnen zowel CD4- als CDS-moleculen op het oppervlak (en daarom wordt de cel dubbel-positieve cel genoemd, CD4 + CD8 + ). Naarmate de cel zich verder ontwikkelt, sluit de cel expressie van het CD4- of CDS-molecuul uit en brengt een van de moleculen op het celoppervlak tot expressie (en daarom wordt dit een enkele positieve cel genoemd: CD4 + CD8 - of CD4 - CD8 + ). Volwassen, enkele positieve T-cellen worden vrijgegeven van de thymus in de bloedcirculatie
Ongeveer 70 procent van de T-cellen in de mens is helper T (ook C04 + T genoemd) en 25 procent is cytotoxisch T (ook wel CD8 + T genoemd). Ongeveer 4 procent van de T-cellen brengt niet zowel CD4- als CDS-moleculen tot expressie op hun celmembranen. Deze CD4 + CD8 - T-cellen worden de dubbele negatieve T-lymfocyten genoemd. Ze brengen een andere vorm van T-celreceptor tot expressie, samengesteld uit y- en 8-polypeptiden. Resterende 1 procent van de T-cellen brengen zowel CD4- als CDS-moleculen tot expressie en worden dubbel-positieve T-cellen genoemd (CD4 + CD8 + ). De functies van dubbel-positieve T-cellen en dubbele negatieve T-cellen zijn niet bekend.
T-celreceptoren (TCR's):
Het succes van immuunreacties hangt af van het opmerkelijke vermogen van de lymfocyten om de antigenen te herkennen, die de gastheer zijn binnengegaan. De manieren waarop de T-cellen en B-cellen antigenen herkennen, zijn verschillend. T-lymfocyten herkennen antigenen niet rechtstreeks uit zichzelf. T-cel heeft de hulp nodig van een andere cel (antigeen-presenterende cel-APC) om het antigeen in een geschikte vorm aan de T-cel te presenteren.
(Aan de andere kant vereisen B-cellen niet dat de antigeenpresenterende cellen het antigeen aan hen presenteren.) B-cellen binden direct aan antigenen via hun oppervlakte-immunoglobuline-receptoren.Bovendien werkt B-cel zelf als een APC voor helper-T-cel).
De T-celreceptor (TCR) op het cytoplasmatische membraan van T-cellen is een complex van ten minste acht polypeptideketens (Fig. 12.2). De a- en P-polypeptideketens van TCR binden aan het antigene peptide gepresenteerd door APC. De andere zes polypeptideketens van TCR worden CD3-complex genoemd. CD3-complex is betrokken bij signaaltransductie van TCR-antigeencombinatie in de T-cel. De intracellulaire signalen leiden tot de activering van T-cellen.
De a- en p-ketens van TCR zijn trans-membraanpolypeptideketens verankerd aan het T-celmembraan. Elke keten heeft drie regio's die extracellulair gebied, trans-membraangebied en intracellulair gebied (of cytoplasmatische staart) worden genoemd. Het extracellulaire gedeelte van elke keten is gevouwen in twee domeinen (vergelijkbaar met immunoglobuline-domeinen), genaamd variabel domein en constant domein. Variabel domein in een keten wordt Vα-domein genoemd en het variabele domein in de P-keten wordt Vβ-domein genoemd.
Het constante regiodomein van de a-keten wordt Ca genoemd en het constante domein van de P-keten wordt Cp genoemd. Vergelijkbaar met het variabele gebied van het immunoglobulinemolecuul heeft het variabele gebied van TCR drie hyper-variabele regio's (equivalent aan de CDR's in antilichaam). De a- en p-ketens zijn met elkaar verbonden door disulfidebindingen tussen hun sequenties van een constant gebied.
Fig. 12.2:
T-celreceptor. T-celreceptor op de T-cel is een complex van acht polypeptideketens. De extracellulaire gedeelten van a- en p-ketens zijn gevouwen in domeinen die bekend staan als variabele domeinen (Va en Vp) en constante domeinen (Ca en Cp).
De variabele domeinen in de a- en p-ketens binden aan het MHC klasse II-antigeen peptidecomplex op de antigeenpresenterende cel. De resterende 3 sets van polypeptiden vormen samen het CD3-complex. Er zijn twee zet (zeta) keten-homodimeren, twee γɛ (gamma en epsilon) keten-heterodimeren en twee e5-heterodimers (epsilon en delta).
De cytoplasmatische domeinen van CDS-ketens bevatten één of meer op immuunreceptor tyrosine gebaseerde activeringsmotieven (ITAM's). Het CDS-complex zet de herkenning van antigeen door a- en p-ketens om in transmembraansignalen
Het amino-uiteinde (dwz het variabele domein) van a- en ß-ketens van TCR, dat aan antigeen bindt, is polymorf. Daarom zijn er een groot aantal verschillende vormen van α- en β-ketens. Opnieuw leiden verschillende combinaties van a- en p-ketens tot de vorming van verschillende TCR's. Elke TCR kan alleen aan een bepaald antigeen binden. Omdat er talrijke vormen van TCR's zijn, heeft het immuunsysteem TCR's voor een aantal verschillende antigenen.
CDS-complex bestaat uit 3 paren polypeptideketens [ξξ (zeta) keten-homodimeren, γɛ (gamma en epsilon) ketenheterodimes en e6 (epsilon en delta) keten-heterodimeren]. De lange cytoplasmastaarten van de CDS-ketens bevatten een algemene sequentie, het immunoreceptor-tyrosine-gebaseerde activeringsmotief (IT AM). De IT AM-site heeft interactie met tyrosine-residuen en speelt een belangrijke rol bij signaaltransductie.
T-celactivering en T-celfuncties:
Vrijwel elke cel in het lichaam kan fungeren als antigeenpresenterende cel (APC) voor T-cellen. Toch zijn bepaalde celtypen (macrofagen, dendritische cellen, Langerhan-cellen en B-cellen) speciaal voor dit doel gebruikt en worden ze professionele APC's genoemd.
Het antigeenpeptidefragment van bacteriën of virussen is gecomplexeerd met een eiwitmolecuul in APC, dat major histocompatibility complex (MHC) -molecuul wordt genoemd. Het MHC-molecuul-antigeen-peptidecomplex wordt getransporteerd naar het celmembraan en tot expressie gebracht op het celmembraan van APC. De TCR (op de T-cel) bindt aan het MHC-antigeen-peptidecomplex (op het oppervlak van APC) en deze binding activeert de T-cel.
ik. Helper T-cellen worden geactiveerd na binding aan MHC klasse II-antigeencomplex gepresenteerd door professionele APC's (zoals macrofagen, dendritische cellen en B-cellen).
ii. Cytotoxische T-cellen worden geactiveerd na binding aan MHC klasse I-antigeencomplex gepresenteerd door met virus geïnfecteerde cellen of kankercellen.
Helper T H Cell-activering:
Activering van helper T-cel vereist ten minste twee signalen (Fig. 12.3):
een. De binding van T-celreceptor (TCR) van de TH- cel met het MHC klasse Il-antigeencomplex (aanwezig op APC) verschaft het eerste signaal:
ik. De a- en ß-ketens van TCR (van de TH- cel) binden aan het antigeen in het MHC klasse 11-antigeencomplex en
ii. Het CD4-molecuul van de TH- cel bindt aan het p2-domein van het MHC klasse II-molecuul.
b. Het tweede signaal (co-stimulerend signaal genoemd) wordt gedacht te worden verschaft door de binding van een afzonderlijk eiwitmolecuul op TH- cellen met een eiwitmolecuul op APC. CD28 is een oppervlakte-eiwitmolecuul op de TH- cel. B7 is een oppervlakte-eiwitmolecuul op APC. Binding tussen CD28 op de TH- cel en B7 op APC levert het tweede signaal naar de TH- cel. Andere oppervlakte-eiwitten op TH- cellen en APC kunnen ook medestimulatie van TH- cellen mediëren.
Na activatie door de twee signalen begint de TH- cel een cytokine uit te scheiden dat interleukine-2 (IL-2) wordt genoemd en ook IL-2-receptoren (1L-2R) op het oppervlak ervan tot expressie brengt. IL-2 en IL-2 receptoren zijn essentieel voor de proliferatie en differentiatie van geactiveerde TH cellen. IL-2 uitgescheiden door de TH- cel bindt aan de IL-2-receptor van dezelfde TH- cel, die het afscheidde (een fenomeen bekend als autocrien effect). De geactiveerde T-cel verdeelt 2 tot 3 keer per dag gedurende ongeveer 4 tot 5 dagen, resulterend in de vorming van een groot aantal cellen; sommige van de dochtercellen differentiëren tot effector- TH- cellen en andere differentiëren tot geheugen- TH- cellen.
Effector T H- cellen hebben een korte levensduur (enkele dagen tot enkele weken). Effector TH- cellen vertonen ook verschillende andere oppervlaktemoleculen op hun oppervlakken (zoals CD25-, CD28-, CD29-, CD40L-, MHC-klasse II-moleculen en transferritinereceptoren). Geheugen TH- cellen worden over het algemeen geacht langer te leven.
12.3A en B: Helper-T-lymfocytactivering.
(A) Binding tussen oppervlaktemoleculen op de TH- cel en APC gedurende de activering van de T-cel. De variabele regio's in de Va- en Vp-domeinen van a- en ß-ketens van TCR binden aan het MHC klasse II-antigeen-peptidecomplex gepresenteerd door de APC. De polypeptideketens van CD3-complex zetten de herkenning van antigeen door a- en p-ketens om in trans-membraansignalen. De CD4-keten van de TH- cel bindt aan het P2-domein van het MHC klasse II-molecuul. Het co-stimuleringssignaal voor TH -celactivering wordt verschaft door de binding van CD28-molecuul op TH- cel met het B7-molecuul op APC.
Afgezien van deze bindingen kunnen andere oppervlaktemoleculen op de TH- cel en APC ook deelnemen aan de activering van de TH- cel. (B) T H -celactivering en interleukine-1. De bindingen tussen de TH- cel en APC leiden tot de uitscheiding van IL-1 door APC. IL-1 werkt op de IL-1-secreterende APC (bekend als autocrien effect) en op de nabije TH- cel (bekend als paracrien effect).
Het autocriene effect van IL-1 leidt tot verhoogde oppervlakexpressie van MHC-moleculen en adhesiemoleculen op APC. Het paracriene effect van IL-1 op TH- cellen leidt tot verhoogde IL-2-receptor-expressie op TH- cel en verhoogde IL-2-uitscheiding door TH- cel
Interleukine-I en T H- celactivering:
Cel-celcontact tussen de TH- cel en APC leidt tot de activering van de TH- cel. Tegelijkertijd leidt het cel-celcontact ook tot de uitscheiding van een cytokine genaamd interleukine-1 (IL-1) door de APC. IL-1 lijkt autocriene (op IL-1 uitscheidende APC) en paracriene (op de nabije TH- cellen) effecten te hebben.
Autocriene actie van IL-1 verhoogt de oppervlakte-expressie van MHC-moleculen en verschillende adhesiemoleculen op de APC, wat helpt bij een sterker cel-tot-celcontact tussen APC en de TH- cel. Aldus helpt IL-1 bij een betere presentatie van antigeen aan de TH- cel. IL-1 werkt ook op de nabije TH- cel en bevordert de IL-2-uitscheiding en IL-2-receptor-expressie door de TH- cel. Aldus helpt IL-1 ook bij de proliferatie van geactiveerde TH cellen (Fig. 12.3).
Twee andere cytokinen, tumornecrosefactor (TNF) en interleukine-6 (IL-6) uitgescheiden door APC synergeren ook met IL-1 en helpen bij de TH -celproliferatie. [Het cel-tot-cel contact tussen de TH- cel en APC heeft dus bidirectionele effecten (dwz de TH- cel wordt geactiveerd door APC, terwijl APC tegelijkertijd wordt geïnduceerd door de TH- cel om cytokinen zoals IL-1 uit te scheiden)].
Functies van geactiveerde TH cellen:
Effector TH- cellen scheiden veel cytokinen uit en de cytokinen werken over vele celtypen.
De cytokinen van effector TH- cellen vervullen de volgende hoofdfuncties:
1. Activering en proliferatie van T-cellen.
2. Hulp bij de activering van B-cellen om plasmacellen te produceren die antilichamen uitscheiden.
3. Reguleer de activiteiten van monocyten-macrofagen en andere cellen van het immuunsysteem.
Virgin TH- lymfocyten bevinden zich in een rusttoestand en hun vermogen om cytokine uit te scheiden is zeer beperkt. Binding van rustende TH- cellen aan het MHC-klasse-Il-antigeencomplex op APC initieert de activering van TH- cel. De geactiveerde TH- cel verdeelt vele malen om effector- TH- cellen en geheugen- TH- cellen te produceren. De effector TH- cellen kunnen in een van de twee subsets vallen die TH l-subset of T H2- subset worden genoemd. De cytokinen geproduceerd door de TH1- en TH2-subsets zijn verschillend en bijgevolg zijn hun immuunfuncties ook verschillend.
T H 1 Cellen:
TH1-cellen produceren IL-2, interferon-gamma (IFNγ) en tumornecrosefactor P (TNPP) (tabel 12.1).
ik. Deze lymfokinen activeren macrofagen en andere fagocyten die leiden tot verhoogde fagocytose en intracellulaire doding van ingesloten microben.
ii. IFNγ induceert immunoglobuline-klasse-omschakeling van B-cellen om IgGl-subklasse van antilichamen te produceren. Het IgGl kan sterk binden aan Fc-receptoren (van IgG) op macrofagen, zodat de opsonisatie en de daaropvolgende intracellulaire doding van microben door macrofagen worden verbeterd.
iii. IL-2 uitgescheiden door TH- cellen helpt bij de activering van cytotoxische T-cellen.
iv. Afgezien van IL-2 scheidt de TH- cel ook veel andere cytokinen af, die werken op B-cellen, macrofagen en andere celtypen.
T H 2-cellen:
T H2- cellen produceren cytokinen die gewoonlijk betrokken zijn bij acties tegen grote, multicelluar parasieten zoals helminthen, die te groot zijn om door macrofagen te worden opgeslokt. T H I-cellen scheiden interleukine-4 (IL-4), interleukine-5 (IL-5), interleukine-6 (IL-6), interleukine-10 (IL-10) en inteleukine-13 (IL-13) uit. (Tabel 12.1).
ik. De van TH2- cel afkomstige cytokinen chemo trekken B-cellen, mestcellen, basofielen en eosinofielen aan en bevorderen ook de groei en differentiatie van deze cellen op de plaats waar parasiet aanwezig is.
ii. IL-4 bevordert ook B-celklasse-omschakeling naar IgE. IgE combineert met de Fc-receptoren (van IgE) op mestcellen en eosinofielen en induceert deze cellen om hun cellulaire inhoud vrij te maken. De vrijgegeven cellulaire inhoud van mestcellen en eosinofielen werken tegen de parasieten.
Cytotoxische celactivatie:
Cytotoxische T (T c ) cellen of cytolytische T-lymfocyten (CTL's) zijn CD8 + T-cellen en ze spelen een belangrijke rol bij de verdediging tegen virale infecties. Virale geïnfecteerde cellen presenteren de virale antigenen in associatie met MHC klasse I-moleculen op het geïnfecteerde celoppervlak. Binding van Tc-cellen aan het MHC klasse I-viraal antigeencomplex op het celmembraan van de AFC initieert de TH- activering. Activering van de Tc-cel vereist twee belangrijke signalen (Fig. 12.4).
De binding van TCR van Tc-cellen met het MHC klasse I-virale antigeencomplex op het oppervlak van de virale geïnfecteerde cel verschaft het eerste signaal.
ik. De variabele gebieden van a- en P-ketens (Va en Vp) van TCR van Tc-cel binden aan het virale antigeen in het MHC klasse 1-virale antigeencomplex, en
ii. Het CD8-molecuul op T-cel bindt aan het a3-domein van MHC klasse 1-molecuul.
Het eerste signaal induceert de expressie van IL-2-receptoren op het Tc-celoppervlak.
Het tweede signaal wordt geleverd door het cytokine IL-2 dat wordt uitgescheiden door de nabijgelegen geactiveerde Tc-cel. (Tc-cellen produceren in het algemeen niet voldoende IL-2 om hun eigen proliferatie te stimuleren). Het IL-2 geproduceerd door geactiveerde Tc-cel bindt aan de IL-2-receptoren op Tc-cellen en helpt bij de activering en proliferatie van Tc-cellen.
Een derde signaal voor Tc-celactivering kan worden verschaft door de interactie van CD28 (op Tc-cel) met B7-molecuul (op met virus geïnfecteerde cel).
Cytotoxische T-celfuncties:
1. Vernietiging van een met virus geïnfecteerde cel, leidend tot de eliminatie van het virus van de gastheer.
12.4A en B: Cytotoxische T-celactivering.
(A) Binding tussen TCR en MHC klasse l-viraal antigeen peptidecomplex op APC.
De variabele regio's in de Va- en Vp-ketens van TCR binden aan het MHO klasse l-virale antigeenpeptide complex op doelcel (die werkt als de APC). Na deze binding zendt het CD3-complex transmembraansignaal naar de Tc- cel die leidt tot de activering van Tc- cellen. Het CDS-polypeptide op Tc bindt aan het a3-domein van MHC klasse I-molecuul en (B) IL-2 uitgescheiden door TH- cel helpt de activering van TH- cel. Geactiveerde Tc-cel scheidt IL-2 uit. Het IL-2 bindt aan IL-2-receptoren op Tc- cellen en helpt bij de activering van Tc- cellen. De geactiveerde Tc-cel lyseerd de doelwitcel, die het antigeen aan de Tc- cel aanbood
2. Vernietiging van kankercellen, die tumor-specifieke antigenen op hun celoppervlak tot expressie kunnen brengen.
3. Vernietiging van cellen van het getransplanteerde orgaan door HLA-niet-gerelateerde donoren.
Hoe T-cellen (CTL's) doelcellen vernietigen?
De volgende reeks van gebeurtenissen resulteert in de vernietiging van doelcellen (zoals met virus geïnfecteerde cellen, kankercellen en getransplanteerde orgaancellen) door CTL's.
Binding van TCR (van CTL-cel) met het MHC klasse I-antigeen-peptidecomplex (op doelwitcel) verschaft het signaal dat nodig is voor het initiëren van de werking van CTL tegen de doelwitcel.
↓
Integrin-receptormolecuul LFA-1 (op CTL-cel) bindt aan intercellulair celadhesiemolecuul (ICAM) op de doelwitcel; en vormt een CTL-doelcelconjugaat.
↓
De CTL geeft zijn korrels vrij over de doelcel. De korrels bevatten enzymen perforine en granzymes.
1. Perforine is een eiwit van 534 aminozuren. Perforine vertoont beperkte sequentiehomologie met de porievormende complementeiwitten C6, C7, C8 en C9. Perforinemoleculen worden in het doelcelmembraan ingebracht en gepolymeriseerd door een mechanisme dat vergelijkbaar is met dat van C9. Ongeveer 20 perforine-moleculen polymeriseren om een buisvormig gat (ongeveer 16 nm breedte) in het doelcelmembraan te vormen. Via de poriën lekken intracellulaire eiwitten en ionen van doelcellen uit. Uiteindelijk lyses door osmotische effecten.
2. De korrels van de CTL's bevatten ook een familie van serineproteasen die bekend staan als granzymes. Zoals hierboven uitgelegd, perforeren de perforins in het doelcelmembraan. Vervolgens komt het granzyme B via de perforine-poriën in de doelcel. Binnen de doelcel activeert granzyme B caspasen in de doelwitcel. Caspasen veroorzaken op hun beurt kernschade en leiden tot apoptotische dood van de cel (Fig. 12.5).
3. Afgezien van de door perforine en granzyme gemedieerde vernietiging van de doelcel, doodt de CTL ook de doelwitcel met een ander mechanisme. Activatie van CTL leidt tot de expressie van eiwitmoleculen genaamd Fas-liganden (FasL) op het oppervlak van CTL. Fas-eiwit is een transmembraaneiwit op het celmembraan van de doelwitcel.
Binding van FasL (op CTL) met Fas (op doelcel) levert een doodssignaal in de doelcel; en triggert apoptose van de doelcel, resulterend in de dood van de doelwitcel (Fig. 12.5). Zowel de granzyme- als de FAS-route initiëren een caspase-cascade van apoptotische dood van de doelwitcel.
Afgezien van doelcel-DNA wordt het virale DNA in de doelwitcel ook gefragmenteerd tijdens apoptische dood van doelwitcellen, resulterend in virale eliminatie. Na het afleveren van een dodelijke treffer, verplaatst de CTL zich van de aangevallen doelcel en doorzoekt een andere doelcel.
Accessoire-moleculen die het cel-cel contact tussen T-cel en APC versterken:
De interactie van TCR op T-cellen met MHC-antigeen peptide op APC is meestal zwak. Daarom moet het cel-celcontact tussen T-cel en APC worden versterkt. Cel-adhesiemoleculen op zowel T-cel en APC versterken het cel-tot-cel contact tussen T-cel en APC (Fig. 12.6).
Fig. 12.5: Verschillende mechanismen waarmee de cytotoxische cel de doelcel aanvalt.
De binding van MHC klasse 1-antigeen peptidecomplex op de doelcel met de TCR van Tc- cel activeert de Tc-cel. De geactiveerde T c- cel scheidt enzymen perforine en granzym af. Mechanisme 1. Perforine wordt ingebracht in het doelcelmembraan. Polymerisatie van veel perforine moleculen op het doelcelmembraan leidt tot de vorming van kleine porie in het doelcelmembraan. De inhoud van de doelcel lekt door de poriën en bijgevolg sterft de doelcel. Mechanisme 2.
De granzymmoleculen gaan de doelwitcel binnen via de poriën die door de perforinen zijn gecreëerd en activeren de caspasen in de doelwitcel. De geactiveerde caspasen leidden op hun beurt tot apoptotische dood van de doelcel. Mechanisme 3. Het geactiveerde T c- ceil brengt FasL (Fas-ligand) op zijn celmembraan tot expressie. Als het doelcelmembraan Fas-moleculen tot expressie brengt, binden de FasL op Tc- cellen aan Fas op de doelcel en een dergelijke binding leidt tot de apoptische dood van de doelwitcel
T-cellen brengen een aantal adhesiemoleculen tot expressie zoals leukocyt-functioneel antigeen-1 (LFA-1, ook CD11a / CD18 genoemd) en CD2. Deze adhesiemoleculen op T-cellen binden aan moleculen op APC en bevorderen cel-celcontact. De binding van adhesiemoleculen initieert waarschijnlijk de interactie tussen T-cel en APC. Vervolgens bindt de TCR aan het MHC-antigen-complex op APC hetgeen leidt tot signaaltransductie in T-cellen. Bijgevolg is de T-cel geactiveerd.
Tijdens activatie van T-cellen is er een voorbijgaande toename in de expressie van hulpmoleculen. De voorbijgaande expressie van hulpmoleculen helpt in de interactie tussen de cellen. Net als CD4- of CDS-moleculen kunnen sommige van de hulpmoleculen ook functioneren als signaalomvormers voor T-celactivering.
De hulpmoleculen hebben geen interactie met MHC-antigeencomplex. De binding van hulpmoleculen tussen T-cel en APC is onafhankelijk van de binding tussen TCR en MHC-antigeencomplex.
Geheugen T-cellen:
Een opmerkelijk kenmerk van het verworven immuunsysteem is de herinnering aan antigenen die eerder in het lichaam zijn binnengedrongen. De immuunreacties geïnduceerd tijdens de eerste binnenkomst van antigeen in de gastheer worden primaire immuunresponsen genoemd. Tijdens de primaire immuunrespons worden T- en B-cellen tegen het specifieke antigeen geactiveerd. De activering van T- en B-cellen en de ontwikkeling van effectieve immuunresponsen tegen het antigeen duurt 5 tot 7 dagen tijdens de eerste intrede van het antigeen.
Fig. 12.6: Schematisch diagram van bindingen tussen verschillende oppervlakte-moleculen van de TH- cel en APC en tussen de T c- cel en doelwitcel.
De verbindingen tussen oppervlaktemoleculen versterken de interactie tussen de cellen en leiden tot signaaltransductie en activering van de TH- cel of T C- cel
Maar tijdens de tweede en daaropvolgende intrede van een vergelijkbaar antigeen identificeert het immuunsysteem onmiddellijk het antigeen en koppelt het vroege en effectieve immuunresponsen aan (dit wordt secundaire immuunrespons genoemd). In vergelijking met de reacties tijdens de eerste blootstelling, zijn de responsen tijdens opeenvolgende blootstellingen vroeg en krachtig. Het immuunsysteem onthoudt elk antigeen dat in het lichaam is binnengekomen (zoals een politieagent die een dief herinnert die hij eenmaal heeft gevangen).
Maagdelijke T-cellen die uit de thymus worden vrijgegeven, bevinden zich in rusttoestand en scheiden zich niet. Als antigenen de maagdelijke T-cellen niet activeren, sterven de maagdelijke T-cellen kort nadat ze zijn losgelaten van de thymus. Integendeel, als de maagdelijke T-cel wordt geactiveerd door het contact met het antigeen, blijft de T-cel vele malen leven en delen. Sommige dochtercellen worden effector-T-cellen terwijl andere dochtercellen T-geheugencellen worden. De effector T-celfuncties zijn vereist voor de onmiddellijke actie tegen het antigeen, dat al in de gastheer aanwezig is. Terwijl de geheugen-T-celfuncties gereserveerd zijn voor toekomstige ontmoetingen met het vergelijkbare antigeen, als het antigeen toevallig de gastheer binnenkomt.
Wanneer de activerende stimulus (antigeen) wordt verwijderd, verdwijnen de activiteiten van de effector T-cellen over een periode van enkele dagen.
Geheugen T-cellen hebben een lange levensduur of kunnen zichzelf vernieuwen en blijven jarenlang bestaan. Antigeenspecifieke geheugen-CTL's zijn bij mensen gedetecteerd na 30 jaar vaccinatie.
De maagdelijke T-cellen brengen 205 tot 220 kD isomeren tot expressie, CD45RA op hun oppervlak genoemd. Terwijl de geheugen-T-cellen een isovorm van 180 kD tot expressie brengen die CD45RO op hun oppervlak wordt genoemd. Geheugen T-cellen brengen ook hoge niveaus van adhesiemoleculen tot expressie.
Helper T-cel differentiatie in T H 1 en T H 2 cellen:
In de jaren 1980 werd bij muizen waargenomen dat er twee soorten helper-T-cellen waren die twee verschillende sets cytokinen afscheiden. Eén klasse aangeduid als THF produceerde cytokinen die sterke cellulaire immuniteit maar zwakke antilichaamrespons stimuleerden. De andere klasse waarnaar verwezen wordt, produceerde het tegenovergestelde effect; de door TH2- cellen uitgescheiden cytokinen wekken sterke antilichaamrespons op, maar een relatief zwakke cellulaire respons.
Het lijkt erop dat de THI- en TH2- cellen zijn afgeleid van gewone THC- cellen. Een dergelijke differentiatie heeft waarschijnlijk betrekking op een intermediaire fase genaamd de TH 0-cel, die zowel IFNγ als IL-4 kan uitscheiden. Aangenomen wordt dat de daaropvolgende differentiatie van Tho- cellen in THI of TH2 afhangt van de effecten van andere cytokinen (zoals IL-4 of IL-12) in de omgeving op de Tho- cellen.
De door THl-cellen uitgescheiden cytokinen lijken een belangrijke rol te spelen bij CMI-responsen, terwijl de door Tpj2-cellen geproduceerde cytokinen een belangrijke rol lijken te spelen bij humorale immuunresponsen.
ik. IL-2 en IFNγ geproduceerd door TH1-cellen versterken de microbiële dodingskracht van macrofagen. De macrofagen doden op hun beurt de intracellulaire bacteriën.
ii. Aan de andere kant werken IL-4, IL-5 en IL-10 geproduceerd door T H2- cellen hoofdzakelijk op B-cellen en induceren antilichaamproductie en antilichaamklasse-omschakeling. Aldus werken T2-cytokinen hoofdzakelijk tegen extracellulaire microben door antilichamen.
Hoe T H 0 cel differentieert naar of T H2- cel?
De moleculaire gebeurtenissen die verantwoordelijk zijn voor de differentiatie van Tho- cellen in TH1- of T H2- cellen zijn niet bekend. Er wordt echter aangenomen dat cytokinen in de micro-omgeving van ThO-cellen de hoofdfactoren zijn, die de T H 0-celdifferentiatie in TH1 of fenotypen bepalen (Fig. 12.7).
ik. In vitro en in vivo studies hebben aangetoond dat IL-4 de TH 0-cellen induceert om te differentiëren in T H2- cellen. Maar de bron van IL-4 voor de differentiatie is niet bekend. Mastcellen kunnen de bron zijn van IL-4 voor T H 0 celdifferentiatie.
ii. Differentiatie van TH 0-cellen in TH 1-cellen heeft IFNy nodig. De volgende gebeurtenissen worden voorgesteld voor de bron van IFNγ:
Intracellulaire bacteriën (zoals Leishmania major, Mycobacterium leprae) stimuleren macrofagen en de gestimuleerde macrofagen scheiden IL-12 af.
↓
IL-12 werkt in op NK-cellen en de NK-cellen scheiden op hun beurt IFNy uit.
↓
IFNy uitgescheiden door NK-cellen en IL-12 wordt verondersteld in te werken op Tho- cellen en leidt tot de differentiatie van Tho- cellen tot Thl- cellen.
Verder, wanneer de Tho- cellen differentiëren in Thl- cellen, is er een geassocieerde remming van T2-cytokinesecretie. Evenzo is er, wanneer Tho- cellen differentiëren in TH2- cellen, een geassocieerde remming van TH 1 cytokinessecretie.
Fig. 12.7: Differentiatie van de TH- cel in TH 1-cel of T H2- cel.
Er wordt aangenomen dat de micro-omgeving van de TH 0-cel verantwoordelijk is voor de differentiatie van de TH 0-cel in de TH1- of T H2- cel. De intracellulaire bacteriën in de macrofaag stimuleren de macrofagen om IL-12 uit te scheiden. IL-12 werkt in op NK-cellen en de NK-cel scheidt op zijn beurt IFNy af. IFNγ in de micro-omgeving is verantwoordelijk voor de differentiatie van de TH 0-cel in de T H 1-cel. Aan de andere kant leidt de aanwezigheid van IL-4 in de micro-omgeving tot de differentiatie van de TH 0-cel in de T H2- cel.
ik. IFNy bevordert dus niet alleen celdifferentiatie, maar het voorkomt ook de ontwikkeling van TH 1-cellen (door remming van IL-4-uitscheiding).
ii. IL-4 bevordert niet alleen Th2-celdifferentiatie, maar het voorkomt ook de ontwikkeling van TH 1-cellen (door remming van IL-2- en IFNy-productie).
Dit soort polarisatie van immuunresponsen tegen TH1 of TH2 treedt vooral op bij chronische parasitaire infecties.
Voorbeeld 1:
De door TH1 gedomineerde immuunrespons wordt gezien in muizenstam geïnfecteerd met Leishmania major. L. major is een intracellulaire parasiet. L.major verblijft in de macrofagen en induceert de macrofagen om IL-12 uit te scheiden. De IL-12 bevordert een TH1-reactie tegen L. major. De lymfokinen afgescheiden door TH 1-cellen activeren op hun beurt de macrofagen om de intracellulaire parasiet te doden. Daarentegen zijn er maar weinig muizenstammen die L. major niet kunnen doden.
Bij deze muizenstammen leidt L.-infectie tot een TH2- type immuunrespons. TH2- reactie leidt hoofdzakelijk tot antilichaamproductie; maar antilichamen zijn niet effectief tegen intracellulaire organismen. Omdat deze muizenstammen geen TH1-respons ontwikkelen, worden macrofagen niet geactiveerd (vanwege de afwezigheid van TH1- cytokinen). Bijgevolg vermenigvuldigt de L. major en doodt de muizen.
Daarom is de ontwikkeling van de TH1- respons essentieel voor bescherming tegen L. major-infectie.
Voorbeeld 2:
Er zijn twee hoofdvormen van lepra (veroorzaakt door de bacterie Mycobacterium leprae), tuberculoïde lepra (minder agressieve vorm, waarbij de infectie wordt beheerst door macrofagen) en lepromateuze lepra (meer ernstige vorm van lepra, waarbij de infectie niet onder controle is). Er wordt gesuggereerd dat de promotie van T H- cellen in TH1 of kan verantwoordelijk zijn voor de ontwikkeling van deze twee extreme vormen van lepra. Ontwikkeling van de TH 1-respons bevat de infectie en de persoon ontwikkelt een tuberculoïde vorm van lepra. Overwegende dat ontwikkeling van respons leidt tot een onvermogen van de macrofagen om de bacteriën te doden; en dit resulteert in de verspreiding van bacteriën naar vele delen van het lichaam en de ontwikkeling van lepromateuze lepra.
Afgezien van chronische infecties worden door TH1 gemedieerde responsen gevonden bij experimentele auto-immuunziekten. De TH1- responsen zijn waarschijnlijk verantwoordelijk voor weefselschade bij experimentele auto-immuunziekten.
ik. De TH1- responsen zijn betrokken bij de inteeltstam van NOD-muizen die diabetes ontwikkelen. Er zijn aanwijzingen dat inductie van TH2- responsen bij deze muizen hen kan beschermen tegen diabetes. Injectie van IL-4 in NOD-muizen voorkomt of vertraagt het begin van diabetes. De TH2- responsen blijken dominant te zijn bij allergische ziekten.
Vergeleken met IFNy producerende T-celklonen werd een groter deel van IL-4 producerende T-celklonen geïsoleerd uit het perifere bloed van patiënten met atopische ziekten van huid en long. Aangenomen wordt dat cytokinen IL-4 en IL-5 verantwoordelijk zijn voor de pathofysiologie van deze aandoeningen omdat IL-4 en IL-5 respectievelijk verhoogde IgE-synthese en verhoogde eosinofielproductie produceren.
Down Regulation van T Cell Immune Responses:
Zodra het antigeen is geëlimineerd, is de voortgezette functie van effector T-cellen niet langer gunstig voor de gastheer.
Het mechanisme van beëindiging van de T-celfunctie is niet volledig bekend. CTLA-4 is een T-cel-oppervlaktemolecuul. Aangenomen wordt dat CTLA-4 werkt als een belangrijke negatieve regulator van de T-celfunctie.
Eerder werd uitgelegd dat B7-molecuul op APC bindt aan CD28-molecuul op TH- cel en deze binding werkt als een belangrijk co-stimulerend signaal voor TH- activering. B7-molecuul op APC kan echter ook binden aan een ander TH- molecuul dat CTLA-4 wordt genoemd. Maar B7-binding met CTLA-4 op TH- cel veroorzaakt neerwaartse regulatie van TH -celactivering.
CD28 wordt tot expressie gebracht door de rustende TH- cel, terwijl de CTLA-4 afwezig is in de rustende TH- cel. CTLA-4 wordt tot expressie gebracht op een geactiveerde T-cel. Tijdens een immuunrespons tegen antigeen wordt aanvankelijk de TH- cel geactiveerd door de binding van CD28 (op T-cel) met B7 (op APC). CD28-binding met B7 werkt als een belangrijk co-stimulerend signaal voor de activering van TH- cellen.
↓
Nadat de TH- cel is geactiveerd, verschijnen CTLA-4-moleculen op de geactiveerde TH- cel.
↓
Als de CTLA-4-moleculen op geactiveerde TH cellen zich binden aan B7-moleculen (op APC), worden negatieve signalen in de TH- cel gezonden, leidend tot de neerwaartse regulatie van TH -celactivering. Daarom wordt gesuggereerd dat CTLA-4 werkt als een regulerend molecuul van geactiveerde TH cellen (Fig. 12.8).
T-cellen met γ / δ-ketens van ICR:
De meeste T-cellen in de bloedsomloop brengen α- en β-ketens tot expressie in hun TCR's. Maar een kleine subset (minder dan 5 procent) van rijpe T-cellen brengt geen α / β-ketens tot expressie in hun TCR. In plaats daarvan hebben ze verschillende aminozuurketens, aangeduid met y en 8. The physiologic roles of γ/δ cells is uncertain. Certain γ/δ T cells recognize nonpeptide antigens derived from mycobacteria in vitro, and substantial increase in the number of these cells have been observed in patients with tuberculosis and other mycobacterial infections.
γ and δ T cell population appears to be a major population in skin, intestinal epithelium, and respiratory tract epithelium. The selective localization of γ/δ T cells in these sites may be related to their role in protection against microbes entering through these sites.
Anergy:
B7 molecules are constitutively expressed on dendritic cells. But macrophages and B cells express B7 molecules after their activation. The co-stimulatory signal (between CD28 with B7) is essential for the activation and consequent proliferation and differentiation into effector T cells and memory T cells.
In the absence of co- stimulatory signal (CD28 and B7) the T cell doesn't proliferate in spite of TCR and MHC-antigen complex binding. Such a non-responsive state of T cell is referred to as anergy. IL-2 is essential for T cell proliferation. Lack of co-stimulatory signal results in very low IL-2 production and consequently the T cell proliferation does not occur.
Figs 12.8A and B: Down regulation of activated T H cell.
(A) Resting T H cell expresses CD28 molecules on its surface. Binding of CD28 (on resting T H cell) with B7 (on APC) acts as an important co stimulatory signal for the activation of T H cell, and (B) The activated T H cell expresses molecules called CTLA- 4 on its surface. Binding between CTLA-4 (on activated T H cell) with B7 molecule (on APC) is believed to send negative signal into the T H cell, leading to the down regulation of T H cell activation
Suppressor T Lymphocytes:
Apart from helper and cytotoxic subpopulations of T cells, it is proposed that another subpopulation of T cells called suppressor T cell population also exists. Suppressor T cells are suggested to suppress the humoral and CMI responses. However, it is uncertain whether suppressor T cells really contribute a separate functional subpopulation of T cells.
T Lymphocyte Development in Thymus:
The term T cell maturation is used to denote the events within the thymus that lead to the co-ordinated expression of ICRs, co-receptors, growth factor receptors, and adhesion molecules on T cells. These events occur through interactions of T cells with thymic cells. Cytokines, especially IL-7 and thymic hormones are implicated in T cell maturation. The entire mechanisms behind the T cell maturation guided by thymic cells are not known.
Bone marrow releases progenitor T cells into the circulation. The progenitor T cells released from the bone marrow are not mature T cells. Further maturation of T cells occurs in an organ called thymus, situated in the superior mediastinum. The progenitor T cells released form bone marrow into the circulation migrates to the thymus. T cells in the thymus are also referred to as thymocytes.
Thymus wordt bedekt door een vezelige capsule waarvan vezelige banden (trabeculae) doordringen en het parenchym van de zwezerik verdelen in een aantal lobben. Histologisch heeft elke lobule twee verschillende regio's, de cortex of perifere regio en medulla of centrale regio. De cortex is verder verdeeld in een buitenste (of subcapsulaire) cortex en binnenste (of diepere) cortex (Figuur 5.2). De hierboven genoemde anatomische indelingen komen overeen met functioneel onderscheiden micro-omgevingen, die specifieke fasen van rijping van thymocyten ondersteunen.
De thymus epitheelcellen in de cortex van de thymus hebben lange (ongeveer 25 μm) cytoplasmatische processen en daarom zijn ze bekend als dendritische epitheelcellen. De dendritische epitheelcellen interageren met de thymocyten en begeleiden de thymocytdifferentiatie naar rijpe T-cellen. De thymocyte-dendritische epitheliale celinteractie resulteert in de vorming van celcomplexen, lymfepitheliale complexen genaamd. De lymfepitheliale complexen worden ook wel verpleegcellen genoemd. De thymus-verpleegcellen bestaan uit een dendritische epitheliale cel die door middel van emperipolesis 20 tot 40 thymocyten heeft geïnternaliseerd.
Tijdens het verblijf in de thymus vindt de herschikking van de T-celreceptor (TCR) plaats in de thymocyt.
Er zijn twee hoofddoelen achter de TCR-genherschikking:
1. TCR (getranscribeerd door herschikt TCR-gen) van een T-cel zou moeten binden aan zelf-MHC-moleculen [omdat de TCR alleen antigen herkent dat wordt gepresenteerd in combinatie met zelf-MHC-molecuul]. Differentiatie van thymocyten die in staat zijn te binden aan zelf-MHC-moleculen, wordt toegestaan te leven volgens een proces dat bekend staat als positieve selectie van thymocyten.
2. De TCR's zouden niet moeten binden aan zelfpeptiden van de gastheer. Als de TCR aan een zelf-peptide bindt, zal het gastheerweefsel zelf worden vernietigd [een aandoening die bekend staat als auto-immuniteit]. Differentiatie van thymocyten waarvan de TCR een hoge affiniteit voor een zelf-MHC-molecuul heeft, wordt geëlimineerd via een proces dat bekend staat als negatieve selectie van thymocyten.
Thymus is verdeeld in drie anatomische regio's, de subcapsulaire regio, de corticale regio en de medullaire regio. De progenitor-T-cellen uit beenmerg gaan de thymus binnen en migreren naar het subcapsulaire gebied. De ontwikkeling van de T-cellen begint in de subcapsulaire regio. Naarmate de thymocyten differentiëren, gaan ze van subcapsulair gebied naar cortexgebied en vervolgens naar medullaire regio.
De progenitor-T-cellen die uit het beenmerg worden afgegeven, zijn onvolgroeide T-cellen. De voorlopercellen van T-cellen brengen CD4-, CD8- of TCR-moleculen niet tot expressie op hun oppervlak. Tijdens hun verblijf in de thymus, gaan de thymocyten door een reeks differentiatiestappen.
Omdat de progenitor-T-cellen die de thymus binnenkomen, geen CD4- en CD8-moleculen missen, worden ze dubbel-negatieve (CD4 + CD8-) thymocyten genoemd. De dubbel-negatieve T-cellen differentiëren en beginnen zowel CD4- als CD8-moleculen op hun oppervlak tot expressie te brengen. De thymocyten in dit stadium die zowel CD4- als CD8-moleculen tot expressie brengen, worden dubbelpositieve (CD4 + CD8 + ) thymocyten genoemd (Fig. 12.1). De dubbel-positieve thymocyten brengen ook a- en P-ketens van TCR's tot expressie.
Positieve selectie van thymocyten:
De T-cel kan alleen aan antigeen binden wanneer het antigeen wordt gepresenteerd door een zelf-MHC-molecuul op APC (zelf-MHC-restrictie). Tijdens hun verblijf in de thymus vindt TCR-genherschikking plaats in de thymocyten. Als de TCR-genherschikking in een thymocyt resulteert in de vorming van TCR, die kan binden aan een zelf-MHC-molecuul, laat men deze thymocyte verder vorderen.
Terwijl een thymocyt waarvan de TCR niet kan binden aan zelf-MHC-molecuul, is geëlimineerd (omdat een dergelijke thymocyt niet kan binden aan antigeen gepresenteerd door de APC en derhalve niet van nut is voor de gastheer). De thymus maakt de progressie van thymocyten mogelijk, waarvan de TCR's in staat zijn te binden aan zelf-MHC-moleculen door een proces dat bekend is als positieve selectie van thymocyten.
1. Een dubbel-positieve thymocyt waarvan de TCR bindt aan zelf-MHC klasse 1 molecuul op de thymus epitheelcel ontvangt een rijpingsignaal en een overlevingssignaal; en de cel ondergaat een positieve selectie. Bijgevolg stopt de cel met het tot expressie brengen van CD4-moleculen en tot expressie brengen van alleen CDS-moleculen. De cel wordt een single-positive (CD8 + ) thymocyte.
2. Een andere dubbel-positieve thymocyt waarvan de TCR bindt aan zelf-MHC klasse II-molecuul op thymus epitheelcel ontvangt een rijpingsignaal en een overlevingssignaal; en de cel ondergaat een positieve selectie. Bijgevolg stopt de thymocyt met het tot expressie brengen van CDS-moleculen en tot expressie brengen van alleen CD4-moleculen. De cel wordt een single-positive (CD4 + ) thymocyte.
3. Dubbel-positieve thymocyten die TCR's niet kunnen binden aan een zelf-MHC klasse I molecuul of zelf-MHC klasse II molecuul, ontvangen geen overlevende signalen en ze sterven door apoptose.
Negatieve selectie van thymocyten:
T-celdifferentiatie zou T-cellen moeten produceren, die zouden moeten reageren met vreemde antigenen, maar niet zelf-antigenen (als T-cellen die in staat zijn te binden aan zelf-antigenen worden afgegeven als rijpe T-cellen, zullen ze reageren met zelf-antigenen en gastheercellen vernietigen) . Het doel van het verwijderen van T-cellen die in staat zijn om te reageren met zelf-antigenen wordt verondersteld te worden bereikt door de negatieve selectie van thymocyten.
De details van negatieve selectie zijn niet volledig begrepen. In de medulla van thymus interageren de positief geselecteerde thymocyten met de moleculen zelf-MHC klasse I en klasse II die aanwezig zijn op het oppervlak van dendritische cellen en macrofagen. Sommige van de positief geselecteerde thymocyten hebben TCR's met lage affiniteit voor zelf-antigenen gepresenteerd door zelf-MHC-moleculen; terwijl andere TCR's met hoge affiniteit hebben voor zelf-antigenen gepresenteerd door zelf-MHC-moleculen.
Thymocyten die TCR's met hoge affiniteit dragen voor zelf-antigenen gepresenteerd door zelf-MHC-moleculen sterven door apoptose. Terwijl thymocyten die in staat zijn te reageren met zelf-MHC-molecuul plus vreemd antigeen de gelegenheid krijgen om verder te differentiëren om volwassen te worden. Single-positieve (CD4 + CD8 - of CD4 - CD8 + ) T-cellen worden vrijgegeven in de circulatie als rijpe T-cellen.
Ondanks intensief onderzoek zijn er nog veel vragen te beantwoorden met betrekking tot de positieve en negatieve selectie van T-lymfocyten in de thymus.
Activering van superantigenen en T-cellen:
Activatie van de TH- cel vindt plaats wanneer het antigeen wordt gepresenteerd in associatie met MHC klasse II-molecuul door de APC aan de TH- cel. Gewoonlijk kunnen antigenen geen TH cellen activeren tenzij het antigeen door de APC's wordt gepresenteerd. Er zijn echter enkele antigenen (zoals bacteriële toxinen en retrovirale eiwitten) die TH- lymfocyten kunnen activeren zonder te worden verwerkt en gepresenteerd door APC's en dergelijke antigenen worden superantigenen genoemd.
Het superantigeen wordt niet verwerkt en gepresenteerd door de APC aan de TH- cel. Van buiten de cellen bindt het superantigeen het MHC klasse II-molecuul van de APC en de p-keten van TCR; en het superantigeen werkt als een 'klem' tussen deze twee cellen (Fig. 12.9). Deze binding leidt tot de activering van de TH- cel.
Bij blootstelling van de gastheer aan superantigenen worden enorme aantallen TH- cellen geactiveerd zoals hierboven beschreven. Activering van een enorm aantal TH- cellen resulteert in plotselinge afgifte van grote hoeveelheden cytokinen uit geactiveerde TH- cellen. Plotselinge afgifte van grote hoeveelheden cytokinen is schadelijk voor de gastheer en veroorzaakt veel ernstige klinische symptomen (zoals toxisch shocksyndroom of voedselvergiftiging door Staphylococcus aureus-enterotoxine).
Toxic Shock Syndrome (TSS):
In de jaren tachtig werd het toxische-shocksyndroom (waarbij de patiënt plotselinge huiduitslag, koorts, hypotensie en zelfs de dood kreeg) epidemisch onder jonge, voornamelijk blanke vrouwen tijdens de menstruatie. Een sterke correlatie tussen TSS en het herstel van Staphylococcus aureus uit vaginale culturen van getroffen personen werd gevonden. Het merendeel van de geïsoleerde S. aureus produceerde een toxine genaamd toxisch-shock-syndroom-toxine-1.
Dit toxine werkt als een superantigeen en activeert een enorm aantal TH- cellen, wat leidt tot plotselinge afgifte van grote hoeveelheden cytokinen. De plotselinge afgifte van grote hoeveelheden cytokinen is verantwoordelijk voor de symptomen. Epidemiologisch was TSS geassocieerd met het gebruik van bepaalde merken hyperabsorberende tampons tijdens de menstruatie. Openbaar onderwijs en het verwijderen van dergelijke tampons uit de markt heeft geresulteerd in een duidelijke afname van TSS-incidentie.
Fig. 12.9: T-celcelactivering door super antigeen.
Het superantigeen wordt niet verwerkt en gepresenteerd door de APC aan de TH- cel. Het super-antigeen ligt buiten de TH- cel en APC en bindt deze twee cellen. Net als een klem bindt super-antigeen aan de β-keten van TCR en het MHC klasse II-molecuul op APC. Deze binding leidt tot de activering van TH- cellen resulterend in de afgifte van grote hoeveelheden cytokinen. De plotselinge afgifte van grote hoeveelheden cytokinen door talrijke TH- cellen is verantwoordelijk voor de klinische toestand
Superantigenen binden niet aan de anti-genbindingsplaats van de V (3-keten van TCR, die specifiek is voor alleen een bepaald antigeen. Maar superantigenen binden zich aan ß-keten buiten het variabele gebied. Omdat superantigenen buiten de TCR-antigeenbindingsspleet binden, zal elke TH- cel die een specifieke Vß-sequentie tot expressie brengt worden geactiveerd door een super-antigeen. Derhalve kan een superantigeen binden aan een significant percentage (ongeveer 5%) van de totale TH- populatie in een gastheer. Dientengevolge komen er enorme hoeveelheden cytokinen vrij die leiden tot systemische toxiciteit.
