Neuromusculaire transmissiestoornissen: neuromusculaire junctie en Lambert-Eaton myasthenisch syndroom

Neuromusculaire transmissiestoornissen: neuromusculaire junctie en Lambert-Eaton myasthenisch syndroom!

Myasthenia gravis en Lambert-Eaton myasthenic syndrome zijn de twee neuromusculaire transmissiestoornissen. Deze twee aandoeningen worden veroorzaakt door humorale auto-immuunmechanismen.

Neuromusculaire verbinding:

De neuromusculaire overgang bestaat uit de motorische zenuwuiteinde en het spiermembraan. Acetylcholine wordt gesynthetiseerd en opgeslagen in vesikels in de motorische zenuwuiteinde. Wanneer een actiepotentiaal een motorische zenuw afdaalt en het zenuwuiteinde bereikt, komt acetylcholine vrij. De vrijgekomen acetylcholine combineert met de acetylcholinereceptoren die dicht opeen gepakt zijn in de post-synaptische plooien van het spiercelmembraan.

De acetylcholinereceptor bestaat uit vijf subeenheden (2α, β, δ en γ / ɛ) rond een centrale porie. Wanneer acetylcholine zich bindt met de acetylcholinereceptor, gaan de kanalen in de acetylcholinereceptor open en kunnen snel kationen binnengaan (voornamelijk natrium), wat depolarisatie veroorzaakt aan het eindplaatgebied van de spiervezel en de spiercontractie triggert. Het enzym acetylcholinesterase hydrolyseert acetylcholine en beëindigt snel het proces.

Myasthenia Gravis:

Myasthenia gravis (MG) is de meest voorkomende aandoening van de neuromusculaire transmissie. Er is een kenmerkend patroon van progressief verminderde spierkracht bij herhaald gebruik van de spier en na een periode van rust herstelt de spierkracht.

Bij myasthenia gravis is er geen defect in de zenuwimpuls of de secretie van acetylcholine. De anti- acetylcholinereceptor auto-antilichamen binden aan de acetylcholinereceptoren op spiercelmembranen en interfereren met de binding van acetylcholine aan de receptoren.

De auto-antilichamen tegen de acetylcholinereceptor verminderen het aantal acetylcholinereceptoren op het spiercelmembraan.

ik. Antilichamen binden aan aangrenzende receptoren en verknopen de receptoren. Dientengevolge worden de receptor-antilichaamcomplexen geïnternaliseerd in de spiercel, waarbij de complexen worden vernietigd. Dit mechanisme vermindert het aantal acetylcholinereceptoren op het spiercelmembraan.

ii. Antilichaambinding met receptoren leidt tot complement gemedieerde schade aan receptoren.

iii. Antilichamen binden aan receptoren en interfereren met de binding van acetylcholine aan de receptoren.

Het acetylcholine dat vrijkomt tijdens een zenuwimpuls kan niet binden aan receptoren of kan binden aan zeer weinig receptoren die beschikbaar zijn. Het netto resultaat is dat de activering van spier ernstig wordt verstoord. De patiënt voelt spierzwakte en kan zelfs zijn oogleden niet optillen (en er valt dus oogleden). Zodra het acetylcholinereceptoraantal onder minder dan 30 percenten van normaal wordt verminderd, worden de patiënten symptomatisch.

De antigeenaard van de cholinerge receptoren van gladde spieren en hartspieren verschilt van die van skeletspieren; en daarom heeft de ziekte geen invloed op de gladde spieren en de hartspier. Experimentele auto-immuun myasthenia gravis (EMG) is het diermodel van MG.

Injectie van serumantistoffen van MG-patiënten in dieren veroorzaakt klinische, elektrofysiologische en pathologische kenmerken van MG. Immunisatie van dieren met acetylcholinereceptoreiwit induceert acetylcholinereceptor-specifieke T-cellen en B-celreacties die verantwoordelijk zijn voor spierzwakte.

Ongeveer 75 procent van de patiënten met MG heeft een of andere vorm van thymusafwijking (bijv. Thymus hyperplasie bij 85% van de patiënten; thymoom bij 15% van de patiënten). De associatie tussen MG en thymische abnormaliteit is niet bekend. Interessant is dat de klinische toestand van de patiënt verbetert na thymectomie.

De etiologie van MG is niet bekend. Spierachtige cellen (myoïde cellen) in de thymus dragen acetylcholinereceptoren op hun oppervlak. De acetylcholinereceptoren op myoïde cellen kunnen dienen als autoantigenen en de vorming van antilichamen tegen acetylcholinereceptoren triggeren.

De verhouding tussen man en vrouw van MG is 2: 3. Er heerst een vrouwelijke overheersing bij de jongvolwassenen (tussen 20 en 30 jaar). Pasgeborenen worden getroffen door het maternale IgG-transplacentum dat met MG van de moeder wordt overgedragen.

Klinische kenmerken:

ik. De typische klacht van de MG-patiënt is een gegeneraliseerde zwakte en vermindering van spierkracht tijdens het werk; en met rust verbeteren deze symptomen. Zwakte van bulbaire spieren is een prominent kenmerk van MG. De zwakte van de bulbaire spier resulteert in ptosis, diplopie, wazig zicht, slikmoeilijkheden en dysartrie.

ii. Soms zijn de spierbevindingen mogelijk niet duidelijk en moet de spierzwakte worden veroorzaakt door herhaald of langdurig gebruik van de betrokken spier.

iii. Herstel van spierkracht vindt plaats na een periode van rust of met aanbrengen van ijs op de aangetaste spier. Omgekeerd kan een verhoogde omgevingstemperatuur of kerntemperatuur de spierzwakte verergeren.

iv. Myasthenische crisis wordt gedefinieerd als een verergering van de zwakte die voldoende is om het leven in gevaar te brengen. De crisis bestaat meestal uit ademhalingsfalen als gevolg van zwakte van diafragmatische en intercostale spieren. De patiënt moet worden behandeld op de intensive care-afdeling.

Ernstige exacerbatie van MG kan zich voordoen met de volgende kenmerken. Gezicht kan zonder uitdrukking zijn; de patiënt kan het hoofd niet ondersteunen en wanneer de patiënt zit, valt het hoofd op de borst; kaak is slake; lichaam is slap; kokhalsreflex is vaak afwezig en een dergelijke patiënt loopt het risico aspiratie van orale secreties te zijn.

De mogelijkheid van een "cholinerge crisis" kan worden uitgesloten door de anti-cholinesterase-geneesmiddelen tijdelijk te stoppen. Bijkomende infectie is de meest voorkomende oorzaak van een myasthenische crisis, die onmiddellijk moet worden behandeld. Effectieve antibiotica, ademhalingsondersteuning en longfysiotherapie zijn nodig.

Plasmaferese of IVIg helpen vaak bij het versnellen van het herstel. De myasthenische patiënt met koorts en vroege infectie moet worden behandeld als andere immuungecompromitteerde patiënten met effectieve antibiotica.

v. Cholinergische crisis:

Onvoldoende medicatie bij een MG-patiënt (dwz een myastnische crisis) of overmatige medicatie bij een MG-patiënt (bijv. Cholinerge crisis) kan op vergelijkbare manieren optreden. De patiënt kan zich presenteren met piepende ademhaling, bronchiën, respiratoire insufficiëntie, diaforese en cyanose. Cholinergische crisis is het gevolg van een overmaat aan cholinesteraseremmers (zoals neostigmine, pyridostigmine, physostigmine) en lijkt op organofosfaatvergiftiging.

Overmatige acetylcholine-stimulatie produceert slappe spierverlamming die klinisch niet te onderscheiden is van zwakte als gevolg van MG. Miosis en SLUDGE-syndroom (dwz speekselafscheiding, beschadiging van de liezen, urine-incontinentie, diarree, verstoorde gastro-intestinale en hypermobiliteit en braken) kunnen ook wijzen op een cholinerge crisis. Tensilon (edrophonium) uitdagingstest onderscheidt myastnische crisis van cholinerge crisis.

vi. Ice pack test:

Bij een patiënt met MG-ijs (gewikkeld in een handdoek of chirurgische handschoen) wordt het over het ooglid geplaatst; verkoeling kan de neuromusculaire transmissie verbeteren en bijgevolg is binnen twee minuten de resolutie van ptosis. Van de test wordt gezegd dat deze positief is bij ongeveer 80 procent van de patiënten met oculaire myasthenie.

De autoantistoffen tegen acetylcholinereceptoren behoren tot de IgG-klasse. Daarom kunnen de IgG-acetylcholinereceptor-auto-antilichamen bij een zwangere vrouw de placenta passeren en de foetale bloedsomloop binnengaan. Bijgevolg vertonen pasgeboren baby's van moeders met myasthenia gravis symptomen van myasthenia gravis bij de geboorte.

De symptomen bij pasgeborenen duren echter maar een paar weken. Bij de zuigeling binden de antilichamen aan acetylcholinereceptoren op spiercelmembranen en worden de acetylcholinereceptor-antilichaamcomplexen geïnternaliseerd in de spiercellen en vernietigd. Verder is de halfwaardetijd van maternale immunoglobulines enkele weken. Binnen enkele weken worden alle maternale acetylcholine-receptorantistoffen verwijderd uit de circulatie van de baby en verdwijnen de symptomen van de baby.

IgG-anti-acetylcholine-receptorantistoffen zijn detecteerbaar bij 90 procent van MG-patiënten. De detectie van antilichamen tegen acetylcholinereceptoren in een geschikte klinische omgeving bevestigt de diagnose MG. Antacetylcholine-receptorantilichamen worden echter ook bij andere aandoeningen en asymptomatische verwanten van MG-patiënten gezien.

Ongeveer 10 procent van MG-patiënten is negatief voor anti-acetylcholine-receptorantistoffen.

Spoedeisende hulp:

Een MG-patiënt in een luchtwegcrisis lijdt misschien aan een myasthenische crisis of cholinerge crisis. In beide gevallen is het belangrijk om te zorgen voor voldoende ventilatie en oxygenatie. De meest voorkomende oorzaak van exacerbatie van MG is onvoldoende cholinesteraseremmers.

Cholinesterase-remmers worden gebruikt om MG te controleren. Edrofonium heeft een korte halfwaardetijd en wordt daarom voornamelijk gebruikt als een diagnostisch middel. Pyridostigmine biedt langdurig onderhoud. Het geneesmiddel pyridostigmine remt het enzym acetylcholinesterase (dat normaal acetylcholine inactiveert). Toediening van pyridostigmine verlengt de biologische halfwaardetijd van acetylcholine en wordt daarom gebruikt bij de behandeling van myasthenia gravis.

Immunosuppressie met corticosteroïden, azathio-prine, IVIg en plasmaferese zijn andere behandelingsopties.

ik. De volgende medicijnen veroorzaken exacerbaties van MG:

antibiotica:

Macroliden, fluoroquinolonen, aminoglycosiden, tetracycline en chloroquine.

Antidysrhythmische middelen:

Bètablokkers, calciumantagonisten, kinidine, lidocaïne, procaïnamide en trimethofaan.

anderen:

Difenylhydantoïne, lithium, chloorpromazine, spierontspanners, levothyroxine, ACTH en corticosteroïden.

MG-patiënten hebben een bijna-normale levensverwachting. Morbiditeit is het gevolg van verminderde spierkracht en aspiratiepneumonie.

Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome:

Lambert-Eaton myasthenisch syndroom (LEMS) is een zeldzame aandoening waarbij zwakte het gevolg is van een afwijking in de afgifte van acetylcholine op de neuromusculaire junctie. LEMS is het resultaat van een auto-immuunaanval op de spanningsafhankelijke calciumkanalen (VGCC) op de presynaptische motorzenuwterminal.

LEMS-syndroom veroorzaakt proximale spierzwakte, voornamelijk van de onderste ledematen. LEMS onderscheidt zich van MG door de volgende kenmerken.

ik. Bij MG leidt inspanning tot vermoeidheid; terwijl de spierkracht toeneemt met herhaalde spiersamentrekkingen in LEMS.

ii. Er is spierstijfheid en autonome veranderingen in LEMS. De diepe peesreflexen zijn afwezig in LEMS.

Het auto-immuunsysteem van LEMS wordt ondersteund door de volgende observaties:

ik. Immunosuppressieve therapie, IVIg en plasma-uitwisselingstherapie zijn effectief bij de behandeling van LEMS.

ii. Actieve zonedeeltjes (AZP), die de VGCC voorstellen, zijn normaal gerangschikt in regelmatige parallelle reeksen op het presynaptische membraan van de neuromusculaire overgang. Bij patiënten met LEMS en muizen geïnjecteerd met IgG van LEMS-patiënten, vernetten antilichamen tegen VGCC de calciumkanalen, wat leidde tot een vermindering van het aantal AZP's.

iii. Het serum van de LEMS-patiënt veroorzaakt bij injectie in muizen symptomen die vergelijkbaar zijn met LEMS in de muizen.

iv. De VGCC-antilichaamniveaus nemen af ​​met verbetering na immunosuppressieve therapie voor LEMS of kankertherapie voor SCLC.

Patiënten met een bepaalde maligniteit (meestal kleine-celcarcinoom van de longen) ontwikkelen soms klinische kenmerken die lijken op myasthenia gravis (MG). Small-cell lung carcinoma (SCLC) -cellen zijn afkomstig van neuroectoderm. SCLC-cellen delen veel antigenen met perifeer zenuwweefsel en bevatten een groot aantal VGCC's. Antilichamen tegen VGCC worden gevonden in de meeste LEMS-patiënten met SCLC; er wordt aangenomen dat bij deze patiënten de antilichamen worden geproduceerd tegen de VGCC in SCLC. Bij LEMS-patiënten zonder kanker worden de VGCC-antilichamen geproduceerd als een algemene auto-immuunstatus. Drie procent van de SCLC-patiënten heeft LEMS.

VGCC-antilichamen correleren niet met de ernst van LEMS.

LEMS begint later op volwassen leeftijd. LEMS kan bij kinderen voorkomen, maar is zeldzaam. Roken en leeftijd bij het begin zijn belangrijke risicofactoren voor kanker bij LEMS-patiënten.

Klinische kenmerken:

De symptomen van LEMS beginnen meestal sluipend. Veel patiënten hebben symptomen gedurende maanden of jaren voordat de diagnose wordt gesteld.

ik. Een typische LEMS-patiënt met langzaam progressieve proximale beenzwakte. Orofaryngeale en oculaire spieren kunnen op milde wijze worden beïnvloed. Ademhalingsspieren worden meestal niet aangetast; toch zijn gevallen gemeld met ernstige respiratoire compromis.

ii. Veel patiënten hebben een droge mond, die vaak eerder voorkomt bij veel andere symptomen van LEMS. Veel patiënten klagen over een onaangename metaalachtige smaak.

iii. LEMS bij een patiënt kan worden gedetecteerd wanneer langdurige verlamming volgt op het gebruik van neuromusculaire blokkers tijdens de operatie.

iv. Exacerbaties van zwakte zijn gemeld na toediening van aminoglycosiden, fluorchinolonen, magnesium, calciumkanaalblokkers of jodiumhoudende intraveneuze contrastmiddelen. Kanker is aanwezig wanneer de zwakte begint bij 40 procent van de patiënten met LEMS of de kanker zich later ontwikkelt.

LEMS wordt meestal geassocieerd met SCLC. LEMS is ook geassocieerd met lymfosarcoom, kwaadaardig thymoom, carcinoom van de borst, maag, prostaat, blaas, nier of galblaas. In de meeste gevallen wordt de kanker ontdekt binnen twee jaar na het begin van LEMS, en in veel gevallen binnen 4 jaar. Diagnose van LEMS bij een patiënt moet worden gevolgd door een uitgebreide zoektocht naar een onderliggende kanker.

Laboratoriumstudies:

ik. VGCC-antilichamen worden gedetecteerd bij 75-100 procent van de LEMS-patiënten met SCLC. 50-90 procent van de LEMS-patiënten zonder kanker is positief voor antilichamen tegen VGCC. Vijf procent van de patiënten met myasthenia gravis en 25 procent van de longkankerpatiënten zonder LEMS en sommige patiënten met SLE en reumatoïde artritis hebben ook antilichamen tegen VGCC.

ii. Acetylcholine-receptorantistoffen worden soms aangetroffen bij LEMS-patiënten in lage titers.

iii. CT-scan en MRI-borst.

iv. Herhaalde studies naar zenuwstimulatie bevestigen de diagnose van LEMS.

De eerste behandeling van LEMS moet gericht zijn tegen de kanker, omdat de zwakte vaak verbetert met kankertherapie. Immunotherapie van LEMS zonder effectieve kankertherapie levert weinig of geen verbetering op. Bovendien kan immunosuppressie de kanker verergeren.

Bij LEMS-patiënten zonder kanker is agressieve immunosuppressie vereist. Aanvankelijk kunnen middelen worden gegeven die de overdracht van acetylcholine over de neuromusculaire junctie verhogen (hetzij door de afgifte van acetylcholine te verhogen of de werking van acetylcholinesterase op acetylcholine te verminderen). Een plasma-uitwisselingstherapie of een hoge dosis IVIg wordt gebruikt om een ​​snelle verbetering te induceren, hoewel de verbetering slechts van voorbijgaande aard is. Prednisolon, azathioprime of cyclosporine wordt gebruikt om LEMS-patiënten te behandelen. 3, 4-diaminopyridine (blokkeert kaliumkanalen) of guanidine kan nodig zijn om de spierzwakte te beheersen.