Belangrijke histocompatibiliteitscomplexen en antigenen die cellen voorstellen (met figuren)

Belangrijke histocompatibiliteitscomplexen en antigenen die cellen voorstellen!

Antigen Presenting Cells (APC's):

Cellen die vreemde antigenen verwerken en presenteren in een vorm die door T-cellen kan worden herkend, worden antigeenpresenterende cellen genoemd.

Vrijwel elke cel kan als APC fungeren. Daarom moeten alle cellen APC's worden genoemd. Conventioneel worden cellen (macrofagen, monocyten, B-cellen en dendritische cellen) die vreemde antigenen presenteren in associatie met MHC klasse II-moleculen met T-helpercellen (CD4 ⁺ ), antigen-presenterende cellen genoemd, omdat ze een breed scala aan stoffen vangen. en presenteer ze aan helper T-cellen.

Terwijl cellen die vreemde antigenen samen met MHC klasse I-moleculen presenteren aan cytotoxische T (CD8 ⁺ ) cellen, doelcellen worden genoemd. De virale geïnfecteerde cellen zijn de belangrijke doelwitcellen. Veranderde zelfcellen zoals kankercellen en getransplanteerde cellen van een transplantaat worden ook doelcellen genoemd.

De belangrijkste antigeenpresenterende cellen zijn:

ik. Monocyten en macrofagen

ii. Dendritische cellen

iii. B-cellen

Macrofagen zijn wijd verspreid in het lichaam en hebben fagocytische capaciteit. Ze spelen dus een primaire rol bij de presentatie van antigenen van veel microben die het lichaam binnenkomen. Bovendien hebben macrofagen Fc-receptoren, waardoor ze antilichaam-gecoate antigenen kunnen omsluiten en deze antigenen later aan T-cellen kunnen presenteren.

Afhankelijk van de locatie in het lichaam, hebben dendritische cellen verschillende namen. In de epidermis van de huid worden ze cellen van Langerhans genoemd en in lymfoïde organen worden ze interdigiterende cellen genoemd. Ze zijn afgeleid van het beenmerg en hebben de vorm van een spin dankzij de uitbreidingen van cytoplasmatische processen, dendrieten genaamd.

Maar ze drukken overvloedige Klasse II MHC-moleculen uit op hun oppervlakte en presenteren antigenen aan helper-T-cellen. Ze kunnen migreren door bloed of lymfe. (Binnen enkele minuten na het aanbrengen van een chemische stof op de huid dragen de cellen van Langerhans de chemische antigenen naar de regionale lymfeknopen, presenteren ze het antigeen aan helper-T-cellen en initiëren ze de immuunresponsen.)

B-cellen missen significante fagocytische activiteit. Toch vangen ze antigeen op via hun oppervlakte-immunoglobuline en internaliseren ze het antigeen in de cel. Het geïnternaliseerde antigeen wordt later gepresenteerd aan helper-T-cel.

Major Histocompatibility Complex Proteins:

In de jaren 1930 werd vastgesteld dat acceptatie of afstoting van een weefseltransplantaat van het ene dier (donor) naar een ander dier (ontvanger) afhankelijk is van een bepaalde groep antigenen in beide dieren. Als de antigeengroep vergelijkbaar is tussen de donor- en de ontvangende dieren, werd het transplantaat geaccepteerd; anders werd het transplantaat afgewezen.

Het naam-histocompatibiliteitsantigeen werd geïntroduceerd voor deze antigenen die betrokken zijn bij de acceptatie of afstoting van het transplantaat. (Histocompatibility = het vermogen om weefseltransplantaties van één individu door een ander individu te accepteren.) Later bleek een bepaald chromosomenregio een overheersende rol te spelen bij transplantaatacceptatie of transplantaatafstoting. Dit gebied van het chromosoom werd major histocompatibility genoemd (MHO-complex.

Het immuunsysteem staat onder controle van genen. Veel van de genen die immuunfuncties reguleren worden gevonden in een chromosomale regio die bekend staat als major histocompatibility complex (MHC). Van alle genen die betrokken zijn bij histocompatibiliteit, spelen de MHC-genen een belangrijke rol en daarom wordt de naam major histocompatibility complex gegeven.

MHC werd oorspronkelijk gevonden door zijn rol in transplantatie. Nu wordt erkend dat MHC ook veel andere belangrijke rollen speelt in immuunreacties zoals antigeenpresentatie aan lymfocyten en interactie tussen lymfoïde cellen.

Er zijn twee klassen van MHC-genen genaamd MHC klasse 1-genen en MHC klasse II-genen en de eiwitmoleculen die door deze genen worden gecodeerd, worden respectievelijk MHC klasse I-eiwitten en MHC klasse II-eiwitten genoemd. Elk MHC-eiwit bindt één antigeenpeptide.

Alle kerncellen (behalve spermacellen) en bloedplaatjes in humane expressieve MHC klasse I-moleculen op hun oppervlak. Maar klasse II MHC-moleculen worden voornamelijk tot expressie gebracht op het oppervlak van monocyten, macrofagen, B-cellen en dendritische cellen (tabel 11.1). De MHC klasse II-moleculen worden ook la-antigenen (immuunrespons-antigenen) genoemd.

De structuren van MHC klasse I- en klasse II-eiwitten worden gegeven in figuur 11.1. Klasse I- en klasse II-moleculen worden tot expressie gebracht als membraangebonden oppervlakte-eiwitten waarin hun polymorfe kenmerken zijn georiënteerd naar de buitenkant van de cel. Elk MHC-eiwit is samengesteld uit twee niet-covalent gebonden polypeptideketens.

Structuur van MHC klasse I proteïne:

MHC Klasse I molecuul is samengesteld uit:

ik. Een 44.000-dalton-α-keten (een glycoproteïne) gecodeerd door het klasse I-gen in chromosoom 6, en

ii. Een β2-microglobuline van 12.000 dalton, gecodeerd door een gen op chromosoom 15.

Het carboxyleind van de a-keten is verankerd aan het cytoplasmatische membraan van de cel. Het extracellulaire gedeelte van een keten is gevouwen in drie verschillende domeinen die al, a2 en a3 worden genoemd.

Het extracellulaire gedeelte van al-domein is geassocieerd met een kleiner polypeptide dat al-microglobuline wordt genoemd. De associatie van P2-microglobuline met al-domein is van cruciaal belang voor het stabiliseren van het klasse I-molecuul en voor het vergemakkelijken van het transport ervan naar het celoppervlak.

De antigeenpeptidebindingsgroef van klasse I-molecuul (dwz de plaats waar het antigeenpeptide aan klasse I-molecuul bindt) wordt gevormd door de spleet tussen al- en a2-domeinen. Het a3-domein bindt aan het CDS-molecuul op CD8 ⁺ T-cel tijdens antigeenpresentatie.

β ₂ Microglobuline:

P2-microglobuline is een niet-geglycosyleerd peptide. Het is gebonden aan het domein van klasse I, een keten buiten het plasmamembraan. β ₂ microglobuline is niet verankerd aan het celmembraan. Hoewel P2-microglobuline geassocieerd is met het MHC klasse I-antigeencomplex, vormt het niet het deel van de antigeenbindingsplaats van klasse I-molecuul. Toch is β ₂ noodzakelijk voor de verwerking en expressie van het klasse I-molecuul. Als een cel congenitaal P2-microglobuline mist, worden de klasse I-moleculen niet door die cel tot expressie gebracht.

Structuur van MHC klasse II-eiwit:

MHC Klasse II-moleculen zijn dimeren gevormd door één een keten (31.000-dalton) en één β-keten (27.000-dalton). De carboxyl-uiteinden van beide ketens zijn verankerd aan het celmembraan. De a-keten heeft twee domeinen (al en a2) en de P-keten heeft twee domeinen (β ₁ en β ₂ ). De antigeenpeptidebindende groef wordt gevormd door al- en ßl-domeinen. Het CD4-molecuul op CD4 ⁺ T-cel komt in contact met het p2-domein.

Extracellulaire en intracellulaire micro-organismen:

Na het binnengaan van de gastheer als de micro-organismen buiten de gastheercel leven, worden zij extracellulaire micro-organismen genoemd. De micro-organismen, die in de gastheercel leven, worden intracellulaire micro-organismen genoemd. De mechanismen waardoor de extracellulaire microben en intracellulaire microben worden herkend door het immuunsysteem zijn verschillend.

Bijgevolg zijn de effectormechanismen waardoor de extracellulaire microben en intracellulaire microben worden gedood ook verschillend. In het algemeen worden de intracellulaire microben herkend door klasse I route en gedood door het cel-gemedieerde immuun (CMI) mechanisme. Terwijl de extracellulaire microben worden herkend via klasse II route en gedood door het humorale mechanisme.

Herkenning van vreemde antigenen door T-lymfocyten:

Voor effectieve immuunresponsen tegen vreemde antigenen moeten de T-cellen worden geactiveerd tegen de vreemde antigenen. T-celactivatie staat centraal in de effectormechanismen die betrokken zijn bij de eliminatie van vreemde antigenen.

Alvorens de immuuneffectorreacties te lanceren, moeten de T-cellen weten dat het vreemde antigeen de gastheer is binnengegaan. T-cellen herkennen de antigenen niet rechtstreeks uit zichzelf. (Overwegende dat de B-cellen direct de antigenen in de lichaamsvloeistoffen herkennen en binden via de oppervlakte-immunoglobulinen op B-celmembranen.) T-cellen vereisen andere cellen die antigen-presenterende cellen (APC's) worden genoemd om de antigenen aan hen te presenteren. (bv .: politieagent vangt een dief en brengt hem naar de inspecteur van de politie voor verdere actie tegen de dief.) Er zijn twee manieren waarop de APC's de antigenen presenteren aan T-cellen, klasse I-pad en klasse II-route genoemd. Na het herkennen van het antigeen door de APC wordt de T-cel geactiveerd en worden immuunresponsen tegen het antigeen opgebouwd.

Antigeenverwerking en antigeenpresentatie door APC's aan T-lymfocyten:

Het verworven immuunsysteem herkent voornamelijk de eiwitantigenen op vreemde stoffen. De APC's splitsen de vreemde eiwitantigenen in kleine peptiden en presenteren deze korte peptide-antigenen vervolgens aan de T-cellen. Het proces van het splitsen van de vreemde eiwitten in peptiden door APC's wordt antigeenverwerking genoemd en het proces om deze antigeenpeptiden toegankelijk te maken voor herkenning door T-cellen wordt antigeenpresentatie genoemd.

Er zijn twee manieren voor het verwerken en presenteren van antigenen door de APC's, klasse I-route en klasse II-route genoemd.

Klasse I (Cytosolic) traject:

Het virus leeft in de gastheercel (en wordt daarom intracellulaire microbe genoemd) en gebruikt de machines van de gastheercel om virale eiwitten te produceren. De virale eiwitten die in de gastheercel worden gesynthetiseerd, worden gepresenteerd op het oppervlak van de geïnfecteerde gastheercel via een pad genaamd de klasse I-route (figuren 11.2 en 11.3).

Proteasome en LMP:

Eiwitniveaus in een eukaryote cel worden gereguleerd door eiwitsynthese en eiwitafbraak. Eiwitten in een cel worden afgebroken tot korte peptiden door een cytosolisch proteasecomplex dat proteasoom wordt genoemd (Figuur 11.3). Proteasoom is een groot cilindrisch deeltje bestaande uit vier ringen van eiwitsubeenheden met een centraal kanaal van 10-50A. een klein eiwit genaamd ubiquitine wordt gehecht aan het eiwit dat moet worden afgebroken door proteasoom. Degradatie van geconjugeerd ubiquitine-eiwit wordt verondersteld plaats te vinden in de centrale charmel van het proteasoom.

Fig. 11.2:

Schematisch diagram van klasse I-route van antigeenverwerking en antigeenpresentatie. Het virale genoom in de kern van de virale geïnfecteerde gastheercel wordt getranscribeerd en getranslateerd in virale peptiden. Het virale peptide wordt gecomplexeerd met het gastheercel-MHC-klasse I-molecuul om het MHC klasse I-virale peptidecomplex te vormen. Het complex wordt tot expressie gebracht op het oppervlak van het virale geïnfecteerde celmembraan en gepresenteerd aan CD8 + T-cel. De T-celreceptor van CD8 ⁺ T ceil bindt aan het MHC klasse II-virale peptidecomplex en de binding leidt tot de activatie van de CD8 ⁺ T-cel tegen het virale peptide

LMP2, LMP7 (beide gecodeerd door genen in het MHC-complex) en LMP 10 (gecodeerd door gen niet in het MHC-complex) zijn kleine eiwitten. LMP2-, LMP7- en LMPIO-eiwitten worden toegevoegd aan proteasoom. Toevoeging van LMP2, LMP7 en LMPIO aan proteasoom modificeert de proteolytische activiteit van het proteasoom, zodat peptiden die bij voorkeur aan MHC klasse I-moleculen kunnen binden worden gegenereerd door proteasoom.

Verhoogde niveaus van IFNγ induceren productie van LMP2, LMP7 en LMPIO.

Transporter geassocieerd met antigeenverwerking (TAP):

Transporter geassocieerd met antigeenverwerking is een membraanoverspannend eiwit van RER. TAP bestaat uit twee eiwitketens aangeduid als TAP1 en TAP2, die het RER-membraan overspannen (Fig. 11.3). TAP behoort tot de familie van ATP-bindende cassette-eiwitten, die ATP-afhankelijk transport van aminozuren, peptiden, suikers en ionen mediëren. TAP heeft meer affiniteit met peptiden van 8 tot 13 aminozuren, wat de optimale peptidelengte is die geschikt is voor binding aan MHC klasse I-molecuul.

TAP lijkt peptiden te transporteren met hydrofobe of basische carboxyl-terminale aminozuren, die de ankerresten zijn die de voorkeur hebben voor MHC klasse I-moleculen. Daarom lijkt het erop dat TAP-transportpeptiden geschikt zijn voor binding aan MHC klasse I-moleculen.

TAP1- en TAP2-genen bevinden zich in het klasse II-gebied van MHC-complex grenzend aan de LMP2- en LMP7-genen.

Virussen infecteren bijna alle celtypen met menselijke kern. Alle genucleëerde cellen in humane expressieve MHC klasse I-moleculen op hun celmembranen. Daarom is elke genucleëerde cel bij de mens in staat om de virale antigenen (als de cel is geïnfecteerd door een virus) op hun celmembranen aan te bieden, hetgeen leidt tot de herkenning van de met virus geïnfecteerde cel door CD8 ⁺ T-cellen. Bijgevolg kan het virus zich niet verbergen voor de immuunaanval en overwint de mens de virale infectie.

11.3A en B: (A) Schematisch diagram van het samenstellen van IVIHC klasse I-polypeptideketens en viraal peptide en de expressie van MHC klasse I-viraal peptidecomplex op het oppervlaktemembraan van antigeenpresenterende cel.

Het virale genoom in de virale geïnfecteerde gastheercel wordt getranscribeerd en getranslateerd in een viraal polypeptide. Het proteasoom breekt het virale polypeptide af tot korte virale peptiden. TAP transporteert de korte virale peptiden naar het ruwe endoplasmatisch reticulum (RER). Binnen de RER bindt het virale peptide aan het MHC klasse I molecuul om het MHC klasse I-virale peptidecomplex te vormen. Het complex verlaat de RER en bereikt de Golgi. Vanaf de Golgi verlaat het complex zich als een exocytisch blaasje.

Het membraan van het exocytische blaasje versmelt met het celmembraan van de virale geïnfecteerde gastheercel, wat resulteert in de expressie van het complex naar het externe aspect van de cel, waar het kan worden herkend door CD8 ⁺ T-cel, en (8) Schematisch diagram van assemblage van MHC klasse I-viraal peptidecomplex binnen de RER.

Binnen de RER associeert calnexin met de la-keten van de MHC-klasse. Pg-microglobuline associeert met klasse la-keten en het calnexine wordt uit de α-keten vrijgemaakt. Calreticulin en tapasin associëren met klasse la en Pg ketens. Het virale peptide dat binnenkomt in de RER bindt aan het MHC klasse I molecuul. Vervolgens dissociëren calreticuline en tapasine van klasse I-molecuul

Elke cel heeft een enorm potentieel om een ​​aantal antigene peptiden te presenteren die zijn afgeleid van elk virus dat de cel heeft geïnfecteerd. Dit vergroot de kans dat de geïnfecteerde cel wordt herkend en gedood door verschillende cytotoxische T-cellen met verschillende antigeenspecificiteit.

Klasse II (endocytisch) traject:

In tegenstelling tot virussen zijn de meeste bacteriën extracellulair (dwz de bacteriën leven en vermenigvuldigen zich buiten de gastheercel). Macrofagen zijn de belangrijkste fagocytische cellen. Macrofagen overspoelen de bacteriën in de externe omgeving door een proces genaamd endocytose (fagocytose en pinocytose). Het endosoom dat de bacterie bevat, versmelt met het lysosoom. Lysosomen bevatten meer dan 40 zuurafhankelijke hydrolasen waaronder proteasen, nucleasen, glycosidasen, lipasen, fosfatasen en fosfatidasen. De lysosomale enzymen splitsen de bacteriële eiwitten in een aantal korte peptidefragmenten. Het korte bacteriële antigeenpeptidefragment is gecomplexeerd met MHC klasse II-molecuul en gepresenteerd aan de T-celreceptor van CD4 + T-cel (Fig. 11, 4).

Fig. 11.4: Schematisch diagram van klasse II-route van antigeenverwerking en antigeenpresentatie.

Bacteriën in de extracellulaire omgeving worden ingesloten door macrofagen. Het fagosoommembraan fuseert met lysosomale membranen en de enzymen in de lysosomen splitsen de bacteriën in korte peptidefragmenten. Het MHC klasse II-molecuul bindt met bacterieel peptide om het MHC klasse II-bacteriële peptidecomplex te vormen.

Het complex wordt tot expressie gebracht op het oppervlak van de macrofaag en gepresenteerd aan CD4 ⁺ T-cel. De TCR van CD4 ⁺ T-cel bindt aan het MHC klasse II-bacteriële peptidecomplex op het oppervlak van macrofagen. Dientengevolge wordt de CD4 ⁺ T-cel geactiveerd tegen het bacteriële peptide in het MHC klasse II-bacteriële peptidecomplex

Sequentiële stappen van binding van Klasse II-molecuul met bacterieel antigeenpeptide:

MHC klasse II-molecuul bestaat uit twee polypeptideketens, een keten en een P-keten genoemd (Fig. 11.1). Net zoals MHC klasse I-molecuul, wordt het MHC klasse II-molecuul ook gesynthetiseerd op polysomen langs het ruwe endoplasmatisch reticulum (RER). Het klasse-n-molecuul is bestemd om peptiden te binden die zijn afgeleid van de extracellulaire omgeving van de cel.

Daarom moet het klasse II-molecuul niet binden aan endogene peptiden (zoals virale peptiden), die ook de RER binnengaan. Binding van endogeen peptide aan klasse II-molecuul wordt voorkomen door een polypeptideketen die "invariante keten" wordt genoemd. De invariante keten associeert met de antigeen-bindende groef van het MHC klasse II-molecuul en voorkomt de binding van endogeen peptide aan klasse II-molecuul. De invariante keten lijkt ook een belangrijke rol te spelen bij het vouwen van a- en P-polypeptideketens van klasse II-molecuul en hun exit van RER naar het Golgi-complex (figuur 11.5).

↓

Het klasse Il-invariante ketencomplex wordt getransporteerd van RER naar Golgi-complex en van Golgi-complex naar vroeg endosoom. Het complex gaat van het vroege endosoom naar het late endosoom. De proteolytische enzymen in de endosomen degraderen de onveranderlijke keten. Maar een kort peptidefragment genaamd CLIP (klasse II-geassocieerde invariante ketenpeptide) blijft in de peptide-bindende groef van klasse II-molecuul.

↓

Vanaf het late endosoom bereikt het complex het lysosoom, dat de bacteriële antigeenpeptiden bevat. Binnen het lysosoom wordt het CLIP-fragment verwijderd en bindt het bacteriële antigeenpeptide aan de peptidegroef van het klasse II-molecuul. De verwijdering van CLIP en het laden van antigeenpeptide in het klasse II-molecuul wordt gekatalyseerd door een ander eiwit dat HLA-DM-eiwit wordt genoemd (gecodeerd door het HLA-DM-gen).

↓

Vervolgens beweegt het lysosoom dat het klasse Il-antigeenpeptidecomplex bevat naar het celmembraan. Het lysosome membraan versmelt met het celmembraan, wat resulteert in de weergave van klasse Il-antigeen peptide complex naar het buitenste aspect van de cel.

↓

Het MHC klasse Il-antigeen peptidecomplex op het celoppervlak wordt aangeboden aan de helper (CD4 ⁺ ) T-cel.

Fig. 11.5:

Schematisch diagram van opeenvolgende stappen van binding van MHC klasse II-molecuul met bacterieel antigeenpeptide. De a- en p-ketens MHC klasse II-molecuul worden gesynthetiseerd binnen de RER. De antigeenbindende groef van klasse II-molecuul wordt ingenomen door een polypeptideketen die "invariante keten" wordt genoemd.

Het klasse II-molecuul samen met de invariante keten wordt getransporteerd naar het Golgi-complex en vervolgens naar het vroege endosoom. In het late endosoom is de Invariant-keten afgebroken, maar een klein peptide genaamd CLIP blijft in de peptidebindingsgroef. Binnen het lysosoom wordt het CLIP-fragment verwijderd en wordt het bacteriële antigeenpeptide geladen in de antigeen-bindende groef om het MHC klasse II-bacteriële peptidecomplex te vormen. Het lysosomale membraan versmelt met het macrofaagmembraan en brengt het MHC klasse II-bacteriële peptidecomplex tot expressie aan het externe aspect van de macrofaag, waar het door CD4 ⁺ T-cel kan worden herkend

De klasse II-route wordt ook wel de "exogene route" van antigeenverwerking genoemd omdat deze voornamelijk werkt op eiwitten die van buiten de APC worden gevangen.

In de cel reizen moleculen van klasse I en klasse II in verschillende routes en complexeren ze zich af naar de antigene peptiden in verschillende compartimenten. Dit soort compartimentering helpt de klasse I- en klasse II-moleculen om antigeenpeptiden te verkrijgen die zijn afgeleid van twee verschillende bronnen (dwz intracellulaire en extracellulaire bronnen). Klasse I-moleculen binden aan peptiden (zoals virale peptiden) gesynthetiseerd in de gastheercel en de binding vindt plaats in de RER (tabel 11.2). Aan de andere kant binden de moleculen van klasse II niet aan peptiden die zijn gesynthetiseerd in de gastheercel. De klasse II-moleculen binden aan peptiden die zijn afgeleid van de extracellulaire omgeving en de binding vindt plaats in de lysosomen die de extracellulaire peptiden bevatten.

Men zou moeten opmerken dat in klasse II route, de vreemde antigeenpeptiden niet worden gesynthetiseerd in de gastheercellen. (In tegenstelling hiermee worden de vreemde antigeenpeptiden gesynthetiseerd in de gastheercellen in klasse I-route).

In tijden van nood worden de antigeenverwerking en antigeenpresentatie door een cel verbeterd. IFNγ induceert bijvoorbeeld de expressie van zowel klasse I- als klasse II-moleculen op gastheercellen, resulterend in verhoogde antigeenpresentatie aan T-cellen.

Daarentegen kunnen sommige microben de expressie van de MHC-moleculen naar beneden reguleren (dwz verminderen). Vanwege de neerwaartse regulatie van MHC-molecuul-expressie neemt ook het aantal expressie van antigeenpeptiden af. Bijgevolg nemen ook de kansen op expressie van microbiële antigenen af ​​en de microbe ontsnapt uit de dood. (Herpes simplex-virus produceert bijvoorbeeld enkele eiwitten die de klasse I-route blokkeren in een met Herpes simplex-virus geïnfecteerde cel).

Verschillen in de immuunreacties geïnduceerd door gedode / peptide-vaccins en levende virale vaccins:

Gevangen / peptide-vaccins worden ingesloten door macrofagen en verwerkt via klasse II-route (omdat de gedode / peptide-vaccins worden ingesloten van buiten de macrofagen en ze niet vermenigvuldigen binnen de macrofagen). Dit resulteert in de presentatie van de gedode / peptide-vaccinantigenen door macrofagen via de klasse II-route naar CD4 ⁺ T-lymfocyten. Het gedode / peptide-vaccin bindt ook aan oppervlakte-immunoglobulinen op B-cellen en activeert de B-cellen.

De geactiveerde B-cellen krijgen hulp van de geactiveerde CD4 ⁺ T-cellen en scheiden antilichamen af ​​tegen het gedode / peptide-vaccinantigeen. Daarom spelen antilichamen een belangrijke rol bij de bescherming tegen microben, waartegen het gedode / peptide-vaccin werd toegediend. De gedode / peptide-vaccins infecteren geen enkele cel en vermenigvuldigen zich in de gastheercel. Daarom worden de gedode / peptide-vaccinantigenen niet gepresenteerd samen met MHC klasse I-moleculen en worden CD8 ⁺ T-celreacties niet tegen hen geïnduceerd.

Terwijl levende virale vaccins gastheercellen infecteren en zich vermenigvuldigen in de gastheercellen. Dientengevolge worden de virale antigenen in associatie met MHC klasse I-moleculen gepresenteerd aan cytotoxische T-lymfocyten. Dit resulteert in de ontwikkeling van cytotoxische immuunresponsen tegen de virale antigenen. Maar antilichamen worden ook geïnduceerd tegen levende virale vaccins. (Sommige levende virussen in het vaccin sterven of worden gedood door het immuunsysteem.) De gedode virussen worden overspoeld door macrofagen en gepresenteerd in associatie met MHC klasse II-moleculen aan de helper-T-cellen.

Bijgevolg worden helper T-celreacties tegen het virus geïnduceerd. Sommige van de levende of dode virussen van het vaccin kunnen direct binden aan oppervlakte-immunoglobuline van B-cellen en een antilichaamreactie induceren. Antistoffen vormen dus ook na levende virale vaccinatie.) Maar antilichamen komen niet in levende cellen binnen en vallen intracellulaire virussen aan. Vandaar dat cytotoxische T-celreacties de belangrijkste beschermende responsen zijn die worden geïnduceerd door levende virale vaccins. Toch kunnen antilichamen het virus aanvallen:

een. in het interval tussen het tijdstip van binnenkomst van het virus in de gastheer en zijn binnenkomst in de gastheercel, en

b. in het tijdsinterval tussen het vrijkomen van een virus uit een geïnfecteerde cel en de daaropvolgende invoer in een andere cel.

Activering van T-lymfocyten:

Helper of cytotoxische T-lymfocyten worden geactiveerd na binding van hun T-celreceptoren (TCR's) aan de MHC-molecule-antigeen-peptidecomplexen op de oppervlakken van APC's.

Het antigene peptide gecomplexeerd aan het MHC-molecuul heeft twee verschillende interactieplaatsen:

ik. De antigeenplaats die een interactie aangaat met TCR wordt een epitoop genoemd.

ii. De andere interactiesite die interactie heeft met het MHC-molecuul wordt de agretope genoemd. TCR op T-cel is een complex van 8 transmembraaneiwitten. Hiervan binden de a- en P-ketens aan het antigeenpeptide in het MHC-antigeenpeptide-complex. De andere 6 eiwitketens van de TCR worden CDS-complex genoemd.

Activatie van T-cellen vereist twee bindingen tussen de TCR van T-cel en MHC-molecuul-antigeen-peptidecomplex op APC.

Helper T-celactivering:

Helper T-celactivering vereist de volgende twee bindingen:

ik. De a- en ß-ketens van TCR van helper-T-cel binden aan het antigeenpeptide in het MHC-klasse Il-antigeen-peptidecomplex.

ii. Het CD4-molecuul op helper-T-cel bindt aan het p2-domein van MHC klasse II-molecuul.

Op deze twee bindingen converteert het CD3-complex van TCR de antigeenherkenning in transmembraansignalen. De signalen activeren de helper T-cel.

Cytotoxische T-celactivering:

Cytotoxische activering van T-cellen vereist de volgende twee bindingen:

ik. De a- en ß-ketens van TCR van cytotoxische T-cellen binden aan het antigeenpeptide in MHC klasse I-antigeen-peptidecomplex op APC.

ii. Het CD8-molecuul van cytotoxische T-cel bindt aan het a3-domein van MHC klasse I-molecuul.

Bij deze twee bindingen zendt het CDS-complex van cytotoxische T-cellen signalen naar de cytotoxische T-cel, hetgeen leidt tot de activering van cytotoxische T-cellen.

MHC Beperking van T-cellen:

We moeten de betekenis van "MHC-restrictie van T-cellen" begrijpen. "Klasse I MHC-beperkte T-cel" betekent dat de T-cel antigeen alleen herkent wanneer het antigeen wordt gepresenteerd samen met MHC klasse I-molecuul. Daarom zijn CD8 ⁺ T-cellen klasse I beperkte T-cellen.

"Klasse II MHC-beperkte T-cel" betekent dat de T-cel het antigeen alleen samen met het MHC klasse II-molecuul herkent. Dus CD4 ⁺ T-cellen zijn klasse II beperkte T-cellen.

De klasse I- of klasse II-beperking is een belangrijke factor bij het bepalen van het type immuunrespons dat door een bepaald antigeen wordt geïnduceerd. Virale antigenen worden gecomplexeerd tot klasse I-moleculen en gepresenteerd aan CD8 ⁺ T-cellen die de met virus geïnfecteerde gastheercellen doden. Terwijl veel bacteriële antigenen gecomplexeerd zijn met klasse II-moleculen en herkend door CD4 ⁺ T-helpercellen die leiden tot antilichaamrespons.

Human Leukocyte Antigen HLa / Complex:

In de jaren 1950 werd ontdekt dat mensen die meerdere bloedtransfusies hadden en vrouwen die meerdere keren zwanger waren geweest, enkele antilichamen in hun serum hadden, die reageerden met leukocyten van andere mensen. De glycoproteïnen van het leukocytmembraan, die reageerden met deze antilichamen, werden menselijke leukocytenantigenen (HLA) genoemd.

Nu wordt de term HLA gebruikt als een synoniem voor de humane major histocompatable complex (MHC) -eiwitten.

Genen in het HLA-complex coderen de MHC-eiwitten. Bij de mens bevindt het HLA-complex zich op de korte arm van chromosoom 6, ongeveer 15 centimorgans (recombinante kaartafstand) van de centromeer. Het HLA-complex strekt zich uit over ongeveer 4000 kb en meer dan 100 genen bevinden zich in het HLA-gebied.

In muizen zijn de MHC-genen aanwezig op chromosoom 17 en wordt het H-2-complex genoemd.

Het humane HLA-gencomplexgebied is beschreven met twee regio's, klasse I-regio en klasse II-regio (Figuur 11.6).

Klasse I-genen:

Het HLA klasse I gengebied bevindt zich aan het telomerische uiteinde van het HLA-complex. Er zijn veel genen in klasse I-regio.

ik. Er zijn drie klasse I-genen bekend als HLA-A, HLA-B en HLA-C en de eiwitten die hierdoor worden gecodeerd (respectievelijk HLA-A, HLA-B- en HLA-C-eiwitten) worden MHC klasse I-histocompatibiliteitsproteïnen genoemd .

ii. Genen voor de cytokinen, tumornecrosefactor a (TNFa) en tumornecrosefactor P (TNPP) liggen dicht bij de HLA-B-locus.

iii. Een ander gen genaamd HLA-G-gen bevindt zich ook binnen de klasse I-regio.

Klasse II-genen:

Het HLA klasse II-genregio heeft ook veel genen.

ik. Er zijn drie klasse II-genen, bekend als HLA-DP, HLA-DQ en HLA-DR en de eiwitten die daardoor worden gecodeerd (respectievelijk HLA-DP, HLA-DQ en HLA-DR-eiwitten) worden MHC klasse II-eiwitten genoemd .

ii. Gen voor 'transporter van antigene peptide-1' (TAP-1).

iii. Gen voor 'transporter van antigene peptide-2' (TAP-2).

iv. Gen voor 'laagmoleculair eiwit 2' (LMP2).

v. Gen voor 'proteïne 7 met laag molecuulgewicht' (LMP7).

vi. HLA-DM-genlocus ligt ook binnen de klasse II-regio.

vii. Afgezien van deze genen zijn er andere genen waarvan de functies onbekend zijn.

In een individu heeft het HLA-complex in één chromosoom drie klasse I-loci (HLA-A, HLA-B en HLA-C) en drie klasse II-loci (HLA-DP, HLA-DQ en HLA-DR). Eén persoon heeft een paar chromosomen, één van de vader en één van de moeder. Daarom heeft elk individu zes klasse I-loci (twee HLA-A, twee HLA-B- en twee HLA-C-loci) en zes klasse II-loci (twee HLA-DP, twee HLA-DR en twee HLA-DQ-loci).

Polymorfisme is de term die wordt toegepast op een genlocus die twee of meer allelen draagt ​​door verschillende leden van de populatie (in tegenstelling heeft monomorfe genlocus hetzelfde allel in alle leden van de populatie.) Er zijn veel alternatieve versies van elk MHC-gen dat opbrengsten oplevert eiwitten met enigszins verschillende sequenties (dwz er zijn meerdere verschillende allelen van elk gen).

Het aantal herkende allelen van elke locus (volgens de HLA Informatics Group van deAnthony Nolan Bone merg Trust) is:

HLA-A-124 allelen

HLA-B-258-allelen

HLA-DR-265-allelen

HLA-DQ-58-allelen

HLA-DP-99-allelen

Diversiteit van dit type wordt allelisch polymorfisme genoemd. Overigens zijn HLA-genen het meest polymorfe genetische systeem dat bekend is. Vrijwel al het polymorfisme onder HLA-allelen betreft aminozuursequenties gelokaliseerd in en rond de antigeenpeptide-bindende groef van MHC-eiwitten.

In een individu komen alle HLA-genen overwegend tot expressie. Daarom zijn er zes klasse I-eiwitten (twee HLA-A, twee HLA-B- en twee HLA-C-eiwitten) en zes klasse II-eiwitten (twee HLA-DP, twee HLA-DQ en twee HLA-DR-eiwitten) op de oppervlak van de cel.

Wanneer beide chromosomen in een individuele code hetzelfde HLA-eiwit bevatten, wordt van het individu gezegd dat het homozygoot is met betrekking tot het specifieke HLA-gen (bijv. Beide chromosomen coderen HLA-A6). Als de genen in twee chromosomen in een individuele code verschillende HLA-eiwitten zijn, wordt van het individu gezegd dat het heterozygoot is met betrekking tot het specifieke HLA-gen (bijv. Één chromosoom codeert HLA-6 en andere chromosoomcodes HLA-8).

TAP-1- en TAP-2-genen coderen voor eiwitten die betrokken zijn bij de endogene route van antigeenverwerking.

Niet-klassieke MHC-genen:

De eiwitten gecodeerd door de niet-klassieke genen zijn structureel vergelijkbaar met klasse I- of klasse II-eiwitten, maar hebben verschillende rollen wat betreft immuniteit (bijv. HLA-G-eiwit reguleert de immuunresponsen aan de interface tussen foetus en moeder).

Aldus heeft het HLA-gencomplex vele nauw verbonden genen, waarvan de meeste betrokken zijn bij antigeenverwerking en presentatie. Weinig andere genen (zoals genen voor tumornecrosefactor a en ß complementfactoren C2, C4, B en F) in dit gebied hebben echter andere functies. De betekenis van hun associatie met MHC-genen is niet bekend.

Third Pathway of Antigen-presentatie:

Gewoonlijk zijn eiwitten / glycoproteïnen in staat om verworven immuunreacties te induceren. De eiwit / glycoproteïne-antigenen worden gepresenteerd via de MHC klasse I of MHC klasse II routes naar de T-cellen die leiden tot de activering van T-cellen. Recente gegevens wijzen echter op het mogelijke bestaan ​​van een derde route van antigeenpresentatie.

De derde route wordt voorgesteld om antigene lipiden en glycolipiden van mycobacteriën te presenteren. Van CD1-familiemoleculen in APC's wordt aangenomen dat ze het mycolzuur van Mycobacterium tuberculosis en lipoarabinomannan van Mycobacterium leprae presenteren. Maar het exacte mechanisme en de stappen die betrokken zijn bij de derde antigeenpresentatiepad is niet bekend.

Klinische relevantie

MHC en Ziekte Vereniging :

Talrijke familie- en populatieonderzoeken hebben een verband aangetoond tussen bepaalde MHC-moleculen en sommige ziekten. Tabel 11.3 somt enkele van de meest significante verbanden tussen MHC en ziekten op. Zoals in de tabel te zien is, komen veel auto-immuunziekten vaker voor bij personen die bepaalde MHC-moleculen dragen. Bijvoorbeeld, in de Amerikaanse Kaukasische bevolking heeft een persoon met een HLA-B27-molecule een 80-voudig verhoogd risico op het ontwikkelen van een ziekte die de ziekte van Bechterew wordt genoemd, in vergelijking met een persoon die geen HLA-B27-molecuul heeft.

Het belang van HLA en associatie van ziekten is niet bekend. Of het specifieke HLA-molecuul verantwoordelijk is voor de ontwikkeling van een ziekte of het specifieke HLA-molecuul is slechts een marker van een ander gen (dat in de eerste plaats verantwoordelijk kan zijn voor de ziekte) is niet bekend.

De MHC en ziektevereniging wordt aangeduid als 'relatief risico'. Het is een vreemde verhouding die de relatieve frequentie van elke ziekte in individuen met een bepaalde HLA-marker weerspiegelt in vergelijking met de frequentie van de ziekte bij personen die die marker niet dragen.

De incidentie van een ziekte bij patiënten met een bepaald HLA-type wordt vergeleken met de incidentie van de ziekte bij patiënten zonder dit HLA-type en uitgedrukt als relatief risico. Het relatieve risico wordt berekend door de frequentie van het HLA-allel in de patiëntenpopulatie te delen door de frequentie van het HLA-allel in de gegeven algemene populatie.

Relatief risico = (HLA Ag ⁺ / HLA Ag ⁺ ) in ziektespopulatie / (HLA Ag ⁺ / HLA Ag ⁺ ) in controlepopulatie

Tabel 11.3: HLA en auto-immuunziektevereniging in Caucasoid:

Een relatief risico van 1 houdt in dat het HLA-allel in de patiëntenpopulatie evenals de controlepopulatie met dezelfde frequentie tot expressie wordt gebracht en dat daarom het HLA-allel geen verhoogd risico voor de ziekte met zich meebrengt. Maar een hogere relatieve risicograad houdt in dat de kans op associatie van de ziekte met dit HLA-allel groter is; en bijgevolg heeft een persoon met dit HLA allel meer kans om de ziekte te ontwikkelen. (Het relatieve risico voor de ziekte chronische actieve hepatitis en HLA DR3 is bijvoorbeeld 14. Dat betekent dat een persoon met HLA DR3 14 keer meer kans heeft om chronische actieve hepaTt's te ontwikkelen dan diegenen die HLA DR3 in dezelfde populatie missen.)

Klinische toepassingen van HLA-typering:

1. HLA-typering van donor en ontvanger is een essentiële procedure vóór transplantatie van een orgaan. HLA-typering helpt bij de identificatie van een donor die HLA-antigenen heeft die vergelijkbaar zijn met de HLA-antigenen van de ontvanger.

2. De klinische waarde van HLA-typering voor diagnose is beperkt tot HLA B27 en spondylitis ankylopoetica. Zelfs hier moet men de mogelijkheden van 10 procent vals-positieve en fout-negatieve tarieven onthouden.

3. HLA-onderzoeken kunnen van waarde zijn bij genetische counseling en vroege herkenning van sommige ziekten in families (bijv. Idiopathische hemochromatose of aangeboren adrenale hyperplasie door steroïde 21-hydroxylase-deficiëntie).

4. Vanwege de hoge mate van polymorfisme van HLA-genen en hun producten, is HLA-typering een krachtig hulpmiddel voor typen van vaders en andere medische toepassingen. (Bloedgroepantigenen, HLA, serumeiwitten, rode cel enzymen en DNA-polymorfismen van een individu zijn uniek en kunnen worden gebruikt om de afstamming te bepalen. Het is meestal mogelijk om een ​​vals beschuldigde persoon uit te sluiten, maar deze tests kunnen niet bewijzen dat een bepaalde persoon man is de vader van het kind in kwestie).

5. Antropologische studies: omdat bepaalde rode cellen en HLA-antigenen beperkt zijn tot specifieke geografische gebieden, is analyse van de frequenties van deze antigenen van belang bij het bestuderen van de oorsprong en migratie van mensen van verschillende rassen. Antigenen zoals HLA-B8 en HLA-Al komen vaak voor bij blanken van Europese origine, maar zijn afwezig in oosterlingen.