Hoe complementatie-activatie schade aan de gastheercellen veroorzaakte?

Complementactivering is een belangrijke vereiste bij sommige van de aangeboren en verworven immuunresponsen tegen microben die de gastheer binnentreden. Activering van complement kan echter ook schade aan de gastheercellen veroorzaken.

Schade aan gastheer door activering van de aanvulling:

ik. Het membraanaanvalscomplex dat wordt gevormd tijdens complementactivatie kan niet alleen de microben maar ook de nabijgelegen gastheercellen lyseren (en wordt aangeduid als onschuldig - door standaard lysis van gastheercellen).

ii. De complementfragmenten geproduceerd tijdens complementactivatie hebben veel functies tijdens ontstekingsreacties. Maar overmatige ontstekingsreacties hebben veel ongewenste effecten op de gastheer.

Daarom moet de complementactivering zodanig worden geregeld dat alleen de microben worden gelyseerd en de gastheercellen worden gespaard van de effecten van complementactivering.

Het voorkomen van schade aan de host door activatie van complement:

Activatie van complement treedt niet op in een enkele stap, maar het treedt op als een reeks van vele stappen. Daarom kunnen de besturingsmechanismen in verschillende stappen van complementactivering werken. Interferentie of preventie bij elke stap van complementactivering zal de verdere stappen van complementactivering voorkomen.

Over het algemeen zijn er twee manieren waarop de complementactivering wordt gecontroleerd:

1. Veel van de complementfragmenten en -complexen gevormd tijdens complementactivatie zijn extreem labiel en ondergaan spontane inactivering als ze zich niet hechten aan het doelceloppervlak.

ik. C3-convertase-activiteit van C3bBb heeft een halfwaardetijd van slechts 5 minuten. (De binding van properdine aan C3bBb verlengt de halfwaardetijd van de C3-convertase-activiteit echter nog ongeveer 30 minuten.)

ii. C3b-fragment heeft een halfwaardetijd van 30-60 minuten. Als C3b niet complexeert met C4b2a of niet bindt aan een doelceloppervlak, reageert C3b met water om een ​​conformationeel gewijzigde inactieve soort, C3 (H ₂ O), te vormen.

iii. C5b-fragment is uiterst labiel en wordt binnen 2 minuten geïnactiveerd als C5b niet aan C6 bindt.

2. Er zijn enkele eiwitten die complementaire regulerende eiwitten worden genoemd. Deze regulerende eiwitten inactiveren de complementfragmenten, zodat de effecten van de complementfragmenten worden voorkomen (tabel 10.4). Sommige complementaire regulerende moleculen bevinden zich in bloed en sommige komen voor als moleculen op het celoppervlak.

Regulering op het niveau van initiatie van klassieke activering van complement:

C1-remmer:

C1-remmer (C1INH) is een glycoproteïne. C1INH binden aan C1r en C1s en dissociëren ze van het Cl-complex, wat resulteert in de preventie van klassieke reactieketen van complementactivatie. (C1INH werkt ook als een remmer van de geactiveerde Hageman-factor en alle enzymsystemen die worden geactiveerd door de Hageman-factorfragmenten.

Aldus reguleert C1INH enzymen die gevormd zijn tijdens activering van verwantenstelsel, stollingssysteem, fibrinolytisch systeem en de klassieke complementactiveringsroute.) Tekort aan C1INH treedt op in een aandoening die erfelijk angio-oedeem wordt genoemd.

Regeling op het niveau van assemblage van C3-convertase:

In alle drie de complementactiveringsroutes zijn de reacties die worden gekatalyseerd door C3 convertase-enzymen de belangrijkste gebeurtenissen. De C3 convertase-enzymen versterken de complementactivatie door honderden C3b-moleculen te genereren.

Maar de nieuw gegenereerde C3b-moleculen kunnen de gastheercellen beschadigen door een van de volgende mechanismen:

ik. C3b-moleculen kunnen binden aan het gastheercelmembraan en de daaropvolgende voortzetting van complementactivering leidt tot de porievormingen op de gastheercel door MAC's.

ii. C3b kan binden aan het nabijgelegen celmembraan van de gastheer. De opsonische activiteit van C3b kan leiden tot de ophoping van de gastheercel door fagocyten.

Daarom is controle van de complementactivatie op het C3 convertase-niveau essentieel voor de gastheer.

De volgende mechanismen beschermen de gastheercellen tegen de ongewenste schadelijke effecten van C3b:

iii. C3b ondergaat een snelle, spontane hydrolyse. Als de C3b-moleculen niet binnen korte tijd na de vorming binden aan celmembranen, gaat de activiteit van C3b verloren.

iv. Het gastheercelmembraan heeft veel eiwitten die C3-convertase regulerende eiwitten worden genoemd. Ze reguleren de C3 convertase-activiteit. Bij mensen worden alle regulerende C3-convertase-eiwitten gecodeerd door genen op een enkele locatie in chromosoom 1 en worden ze aangeduid als regulatoren van complementactivatie (RCA) -engroep.

Klassieke en lectin pathways:

Drie hieronder vermelde RCA-eiwitten voorkomen de assemblage van C4b2a (de C3-convertase van de klassieke route).

ik. C4b-bindend eiwit

ii. Complementreceptortype l (CR1)

iii. Membraan cofactor eiwit (MCP)

Deze drie eiwitten hebben een vergelijkbare functie. C4b-bindend eiwit of CR1 of MCP bindt aan C4b en voorkomt de associatie van C2a met C4b. Aan C4B gebonden aan één van deze drie eiwitten wordt gewerkt door een ander regulerend eiwit dat factor I wordt genoemd. Factor I splitst het C4b in C4c en C4d (Figuur 10.8). Dientengevolge wordt C3 niet beïnvloed en worden verdere complementactivatiestappen voorkomen.

Alternatieve route:

C3bBb is de C3-convertase van de alternatieve route. Preventie van assemblage van C3b met factor B zal de vorming van C3bBb en de daaropvolgende complementactivatiestappen voorkomen.

De volgende drie complementaire regulerende eiwitten voorkomen de associatie van C3b met factor B:

ik. Complementreceptortype 1 (CRI)

ii. Membraan cofactor eiwit (MCP)

iii. Factor H

CRI of MCP of factor H bindt aan C3b en voorkomt de associatie van C3b met factor B. Verder splitst een andere component, factor I genoemd, de C3b gebonden aan CR1 of MCP of factor H. Factor I splitst de C3b in iC3b en C3f. Factor I splitst voorts iC3b in C3c en C3dg (Figuur 10.8).

Regelgeving op het niveau van C3 Convertase:

Sommige RCA-eiwitten kunnen werken op geassembleerde C3-convertase en de convertase-activiteit dissociëren. C2a van C4b2a (C3 convertase van klassieke route) en Bb van C3bBb (C3 convertase van alternatieve route) worden door sommige RCA-eiwitten gedissocieerd. Bij dissociatie van C3-convertase treden volgende complementactiveringsstappen niet op. Decay activerende factor (DAF) is een glycoproteïne op het membraan. DAF dissocieert C3-convertase en voorkomt beschadiging van de gastheercel.

Figuren 10.8A en B: Regeling van complementactivering door factor I.

(A) Klassieke route van complementactivering: factor I splitst C4b in C4c en C4d, en (B) Alternatieve route van complementactivering: factor I splitst C3b in iC3b en C3f. Splitsing van C4b of C3b blokkeert de verdere stappen in het complement-activerende glycoproteïne op het celmembraan. DAF dissocieert C3-convertase en voorkomt beschadiging van de gastheercel.

Regulatie op het niveau van membraanaanvalcomplex:

Complementactivering tegen microben leidt tot de vorming van membraanaanvalscomplexen. Afgezien van microben kunnen de membraanaanvalscomplexen ook binden aan nabijgelegen gastheerceloppervlakken en leiden tot lysis van gastheercellen (aangeduid als onschuldig - door standaard lysis van gastheercellen). De gastheercellen hebben echter een aantal mechanismen waarmee ze zichzelf beschermen tegen dergelijke ongunstige effecten van membraanaanvalcomplexen.

ik. Vitronectine (of S-eiwit) in het bloed interageert met de celmembraan-bindingsplaats van het C5b67-complex en voorkomt zo de insertie van het complex in het celmembraan. Dientengevolge wordt cellysis voorkomen.

ii. Homologe restrictiefactor: Homologe restrictiefactor (HRF) is een eiwit dat op het celmembraan aanwezig is. HRF kan binden aan C5b67 en de vorming en insertie van membraanaanvalscomplex in het celmembraan voorkomen. Dientengevolge wordt cellysis voorkomen. Maar dit type preventie treedt alleen op als de doelcel en de complementcomponenten van dezelfde soort zijn. Als de complementcomponenten en doelcellen verschillend zijn (zoals gezien in vitro experimentele omstandigheden), wordt de vorming van membraanaanvalcomplex niet voorkomen. Vandaar dat de factor homologe restrictiefactor wordt genoemd.

iii. Membraanremmer van reactieve lyse (CD59) is een ander celmembraaneiwit. CD59 heeft een actie vergelijkbaar met die van HRF. CD59 vertoont ook homologe beperking.