Biologische effecten van complementactivering
Biologische effecten van complementactivatie!
1. Cellysis:
Het belangrijkste doel van complementactivatie is het lyseren van de microben die in de gastheer zijn binnengedrongen.
Complementactivering leidt tot de lysis van bacteriële, virale, schimmel-, protozoale en vele andere cellen door de membraanaanvalscomplexen.
Cellen zoals kankercellen zijn echter meer resistent tegen door complement gemedieerde lysis. Bovendien kunnen veel cellen in kerncellen de MAC's in de cel endocyteren, zodat de MAC's niet de poriën vormen. Sommige genucleëerde cellen kunnen ook de schade herstellen die door de MAC's wordt veroorzaakt.
Dit verklaart het onvermogen van monoklonale antilichamen om sommige kankercellen te lyseren:
2. Ontsteking:
Tijdens complementactivatie worden sommige van de complementcomponenten opgesplitst in complementfragmenten. Over het algemeen zetten de grotere fragmenten de complementcascade voort, terwijl de kleinere fragmenten een belangrijke rol spelen bij ontsteking.
ik. Complementfragmenten werken als anafylatoxinen:
C3a-, C4a- en C5a-fragmenten gevormd tijdens complementactivering worden in het algemeen anafylatoxinen genoemd. (Anafylatoxinen zijn complementfragmenten die mestceldegranulatie en contractie van glad spierweefsel veroorzaken.) Deze fragmenten binden aan hun respectieve receptoren (C3a, C4a of C5a-receptoren) aan mestcellen op de ontstekingsplaats en basofielen in het bloed.
↓
Als gevolg daarvan geven mestcellen en basofielen histamine en andere ontstekingsmediatoren vrij.
↓
De ontstekingsmediatoren veroorzaken contractie van glad spierweefsel en verhogen de vasculaire permeabiliteit. Toename in vasculaire permeabiliteit resulteert in een influx van vloeistof en leukocyten van bloedvaten naar de plaats van ontsteking.
↓
C5a is het belangrijkste anafylatoxine. C5a bindt aan C5a-receptoren op mestcellen en induceert de mestcellen om histamine en andere inflammatoire mediatoren vrij te maken. C5a bindt zich ook aan C5a-receptoren op neutrofielen en monocyten en trekt ze naar de ontstekingsplaats. Aldus werkt C5a ook als een chemotactische factor voor neutrofielen en monocyten. C5a induceert ook neutrofiele adhesie, wat resulteert in neutrofielaggregatie. C5a kan ook het neutrofiele oxidatiemechanisme stimuleren dat leidt tot de productie van toxische zuurstofsoorten die tegen microben werken.
ii. Complementfragmenten werken als opsonins:
In het Grieks betekent het woord 'opsonine' 'smaakvoller maken'.) Opsonisatie is een proces waarbij fagocytose wordt vergemakkelijkt door antilichaam en C3b gebonden aan het oppervlak van de microben. C3b-, C4b- en iC3b-complementfragmenten hebben opsoniserende acties. C3b is een belangrijke opsonine.
Deze fragmenten die tijdens complementactivatie worden gevormd, bedekken de doelceloppervlakken (zoals microbiële oppervlakken) of de antigeen-antilichaamcomplexen (immime-complexen). Fagocytische cellen zoals neutrofielen en macrofagen hebben receptoren voor C3b, C4b en iC3b. Het binden van fagocytische cellen door deze receptoren resulteert in het overbruggen van microben naar de fagocytische cellen. Dientengevolge verzwelgen de fagocytische cellen de microben en vernietigen ze.
Figuren 10.6A tot en met E: Schematische weergave van de rol van antilichaam en C3b bij opsonisatie van bacteriën.
(A) Antilichaam gebonden aan antigeen op bacteriën. (B) Binding van antilichaam tegen antigeen initieert de klassieke route van complementactivering, leidend tot de vorming van C3b. C3b hecht zich aan het bacteriële oppervlak. (C) Fagocyt heeft receptoren voor het Fc-gebied van antilichaam en C3b. Via deze receptoren bindt de fagocyt aan antilichaam en CSb. Aldus wordt de bacterie via het antilichaam en C3b met de fagocyt gebrugd. (D) De pseudopodia van de fagocyt omcirkelen de bacteriën. (E) De bacteriën zijn gefagocyteerd en de bacteriën zitten in het fagosoom van de fagocyt
3. Verwijdering van circulerende immuuncomplexen per complement:
De binding van antilichamen aan antigenen resulteert in de vorming van antigeen-antilichaamcomplexen of immuuncomplexen. Bij bepaalde auto-immuunziekten en bepaalde microbiële infecties worden grote hoeveelheden immuuncomplexen gevormd. De immuuncomplexen die in het bloed circuleren, worden circulerende immuuncomplexen genoemd. De aanwezigheid van grote hoeveelheden immuuncomplexen in circulatie is schadelijk voor de gastheer omdat de immuuncomplexen in weefsels kunnen deponeren en ontstekingsreacties op de afgezette plaats kunnen veroorzaken, leidend tot immuuncomplexgemedieerde beschadiging van het gastheerweefsel.
Activatie van het complementsysteem helpt bij het verwijderen van circulerende immuuncomplexen door de volgende mechanismen:
Binding van antilichaam aan antigeen (en de daaruit volgende vorming van antigeen-antilichaamcomplexen) leidde tot de activering van de klassieke route van het complementsysteem. C3b gevormd tijdens complementactivatie bedekt de immuuncomplexen.
↓
Erytrocyten en bloedplaatjes hebben C3b-receptoren op hun oppervlak. De C3b gecoate immuuncomplexen binden aan de erytrocyten en bloedplaatjes via de C3b-receptoren.
↓
De erythrocyten en bloedplaatjes dragen de immuuncomplexen naar de milt en de lever. De macrofagen in lever en milt ontdoen de immuuncomplexen op het oppervlak van erytrocyten en bloedplaatjes en fagocyteren de immuuncomplexen, wat resulteert in de verwijdering van immuuncomplexen uit de bloedsomloop (figuur 10.7).
4. Aanvulling bij de inductie van secundaire B-cel-immuunreacties:
Germinale centra van lymfoïde weefsels (zoals lymfeknopen) zijn gepakt met B-cellen, T-cellen en folliculaire dendritische cellen. Folliculaire dendritische cellen hebben receptoren voor complementfragmenten (en Fc-gebied van antilichaam). Folliculaire dendritische cellen binden zich aan complementfragmenten die de immuuncomplexen bekleden via hun complementreceptoren. (De dendritische cellen vangen de antigeen-antilichaamcomplexen ook via hun Fc-receptoren.)
De ingevangen antigeen-antilichaamcomplexen worden gedurende lange perioden (zelfs vele maanden) op het oppervlak van dendritische cellen weergegeven. Specifieke oppervlakte-immunoglobuline (sig) -receptoren (op geheugen B-cellen) voor het antigeen in het antigeen-antilichaamcomplex binden aan het antigeen in het antigeen-antilichaamcomplex. De geheugen B-cel wordt geactiveerd en verdeelt om plasmacellen te produceren. De plasmacellen produceren grote hoeveelheden antilichamen die specifiek zijn voor het antigeen in het immuuncomplex. De complementfragmenten spelen dus een belangrijke rol bij de ontwikkeling van secundaire B-celimmuunreacties tegen antigenen.
Figuren 10.7A tot F: Schematische weergave van de rol van C3b bij de verwijdering van circulerende antigeen-antilichaamcomplexen (immuuncomplexen)
(A) Circulerende immuuncomplexen. (B) C3b- en immuuncomplexen. (C) C3b op immuuncomplexen binden aan C3b-receptoren op rode bloedcellen. (D) C3b op immuuncomplexen binden aan C3b-receptoren op macrofagen. (E) De macrofaag ontdoet de immuuncomplexen op rode bloedcellen. (F) De Immuuncomplexen worden gefagocyteerd door de macrofaag.
