Antilichamen: 7 Belangrijke mechanismen die bijdragen aan de ontwikkeling van antilichamen

De volgende mechanismen dragen bij aan de ontwikkeling van antilichamen:

1. Meerdere kiemsegmenten V, D en J gensegmenten:

Humaan kiemlijn-DNA bevat 51V H, 27D H, 40 V k, 5 J k, 30 V A en 4 J A -gensegmenten. Deze getallen zijn afgeleid van de immunoglobuline-genstudie van één persoon, David Perry.

De gensegmentnummers kunnen bij andere personen enigszins variëren. De muis heeft ongeveer 134 V H, 13 D H, 4 functionele J K, 85 V k, 4 functionele J k, 2 V λ, en 3 functionele J λ gensegmenten.

2. Willekeurige combinatie van VJ- en V- (D) -J-gensegmenten:

De enorme antilichaamdiversiteit wordt gecreëerd door de willekeurige combinaties van V-, J- en D-gensegmenten. De volgende mogelijke combinaties van menselijke V-, D- en J-gensegmenten illustreren het aantal verschillende antilichaammoleculen dat een menselijk immuunsysteem kan creëren.

51V H x 27D H x 6J H = 8262 mogelijke recombinaties

40 V k x 5 J k = 200 mogelijke recombinaties

30V λ x 4J λ = 120 mogelijke recombinaties

Mogelijke combinatorische associaties van zware keten en lichte ketens = 8262 (200 + 120) = 2, 64 x 106

3. Junctionele flexibiliteit:

Zoals eerder beschreven wordt de V, D en J recombinatie bereikt door verwijdering van bepaalde gensegmenten, gevolgd door de recombinatie van overblijvende gensegmenten. Recombinatie omvat zowel het samenvoegen van RSSs om een ​​signaalverbinding te vormen als het samenvoegen van coderende sequenties om een ​​coderende verbinding te vormen. De RSS's zijn precies verbonden. Maar het samenvoegen van coderende sequenties is vaak onnauwkeurig.

Flexibele verbinding in de coderende sequenties genereert verschillende productieve combinaties die coderen voor alternatieve aminozuren aan het coderende gewricht. Bijgevolg wordt diversiteit gegenereerd. Dit fenomeen wordt junctional flexibility genoemd.

De aminozuursequentievariaties gegenereerd door junctionele flexibiliteit in de coderende gewrichten vallen binnen de CDR3 (derde complementariteitsbepalende regio). Omdat het CDR3-gebied in de antigeenbindingsplaats aanwezig is, is de aminozuursequentieverandering die door de flexibiliteit van de junctie wordt gegenereerd een belangrijk fenomeen bij het genereren van antilichaamdiversiteit.

4. Nucleotide-additie van P-regio (P-additie):

Tijdens kiemlijn-DNA-recombinatie wordt enkelstrengig DNA gesplitst bij de overgang van een variabel gensegment en gekoppelde signaalsequentie.

De nucleotiden aan het einde van de coderende sequentie keren terug om een ​​haarspeldstructuur te vormen.

De haarspeld wordt later geklaard door een endonuclease. Deze tweede splitsing laat soms een korte enkele streng achter aan het einde van de coderingssequentie.

Complementaire nucleotiden worden aan deze streng toegevoegd door reparatie-enzymen om een ​​palindromische sequentie in de coderende verbinding te genereren (en worden daarom P-nucleotiden genoemd).

5. N-toevoeging:

Variabele gebied coderende gewrichten in geherrangschikte zware keten genen bleken bepaalde nucleotiden te hebben die niet aanwezig waren in de kiemlijn V, D en J gensegmenten. Deze nucleotiden werden toegevoegd tijdens DJ en V- (D) -J-verbindingsprocessen door een enzym genaamd terminaal deoxynucleotidyltransferase (TdT). Tot 15 N-nucleotiden kunnen zowel aan DH Jh als aan V H D H J H worden toegevoegd . Verder komt de toevoeging van N-nucleotiden voor in het CDR3-gebied van het gen voor de zware keten.

6. Somatische hyper-mutatie:

Aangenomen werd dat wanneer eenmaal een herschikt variabel gebiedsgen was gevormd, de herschikte eenheid stabiel was en onveranderd bleef. Maar later werd gevonden dat individuele nucleotiden in de VJ- en VDJ-eenheden werden vervangen door andere nucleotiden. Daarom verhoogt de verandering van nucleotiden na herschikking van kiemlijn-DNA aan de antilichaamdiversiteit. Dit mechanisme wordt somatische hypermutatie genoemd.

Somatische hypermutatie treedt op in een B-cel na antigeenuitdaging. Binnen een week na immunisatie met een antigeen vindt somatische hypermutatie plaats in de B-cellen die zich in de kiemcentra van secundaire lymfoïde organen bevinden. Vanwege de verandering in de nucleotidesequentie (als gevolg van somatische hypermutatie) in de VJ- en VDJ-regio's, zijn de antilichamen geproduceerd na somatische hypermutatie enigszins verschillend van de antilichamen die eerder door dezelfde B-cel zijn geproduceerd.

Het mechanisme van somatische hypermutatie is niet bekend. De meeste mutaties zijn nucleotide-substituties in plaats van inserties of deleties. Een dergelijke variatie (na antigeenuitdaging) zal waarschijnlijk antilichamen produceren met een groter vermogen om antigeen te binden. B-cellen die dergelijke antilichamen met hoge affiniteit produceren worden bij voorkeur geselecteerd om te overleven.

Daarom wordt dit proces ook wel 'affiniteitsrijping' genoemd. Hoewel somatische hypermutatie overal in de VJ- en VDJ-regio's kan voorkomen, zijn de veranderingen geclusterd binnen de CDR's. De spontane mutatiesnelheid in andere genen is ongeveer 10-8 / bp / generatie. Maar de somatische hypermutatie in VJ- en VDJ-geneenheden in een B-cel vindt plaats met een frequentie van ongeveer 10-3 / bp / generatie.

7. Associatie van zware ketens en lichte ketens:

Zoals eerder uitgelegd, kan het variabele gebied van de zware keten van de mens ongeveer 8262 recombinante variabele DNA-sequenties van de zware keten genereren. De mogelijke recombinaties in Vk- en VA-DNA-sequenties zijn respectievelijk 200 en 120. Ofwel Vk of Vλ, de keten kan combineren met de zware keten om een ​​compleet immunoglobulinemolecuul te produceren. Daarom is het potentiële aantal paren van zware keten-lichte ketens 2.644.240 (2.6 x 10 6 ).

Andere mechanismen zoals junctionele flexibiliteit, P-additie en N-additie dragen ook bij aan de diversiteit van de generatie van immunoglobulinen. Het is echter erg moeilijk om nauwkeurige berekeningen te maken over het aantal antilichaammoleculen dat het immuunsysteem kan maken. Er wordt berekend dat het menselijke immuunsysteem ongeveer 10 "diverse antilichaammoleculen kan genereren.