2 verschillende activeringsroutes van complement
Veel van de complementcomponenten in omloop zijn functioneel inactief. Activering van één complementcomponent leidt tot de activering van een tweede complementcomponent.
De geactiveerde tweede component werkt op de derde complementcomponent; de activering van andere complementcomponenten gaat verder op deze sequentiële manier. Dus activering van het complementsysteem vindt plaats via een opeenvolgende cascade-achtige manier (bijv. 9 stenen naast elkaar schikken en de eerste steen indrukken) De eerste steen valt over de 2e steen en duwt de tweede steen om te vallen De tweede steen valt op de derde steen steen, die om de beurt op de 4e steen valt, enzovoort tot de laatste 9e steen valt.) (figuur 10.1).
10.1 A tot en met C: een voorbeeld om de cascade-achtige manier van complementactivering te beschrijven.
(A) Negen stenen zijn zij aan zij opgesteld. (B) De eerste steen wordt geduwd en valt en duwt de tweede steen. (C) Val van de eerste steen resulteert uiteindelijk in de val van de laatste negende steen
Activatie van complement vindt plaats via twee verschillende routes:
ik. De complement-activeringsroute die het eerst wordt ontdekt, wordt de klassieke route van complementactivering genoemd.
ii. Het complement-activeringspad dat later wordt ontdekt, wordt een alternatieve route voor complementactivering genoemd. De mechanismen van initiatie van activering van deze twee routes zijn verschillend. Toch leiden beide routes tot het splitsen van de complementcomponent 3 (C3). C3 is gemeenschappelijk voor beide routes en de gebeurtenissen die plaatsvinden nadat de splitsing van C3 in beide routes vergelijkbaar is.
1. Klassieke activatie van actiepaden:
Binding van antilichaam aan antigeen in omloop of antigeen op doelcel (zoals microbe) initieert de activering van de klassieke complementroute (figuur 10.2). Binding van antilichamen tegen antigenen stelt de Clq-bindingsplaatsen op het Fc-gebied van antilichaammoleculen bloot. De complementcomponent CI is gemaakt van 3 eiwitten aangeduid als Clq, Clr en Clqr2S2. Het Clq-gedeelte (van CI) bindt aan de Clq-bindingsplaatsen op antigeen-gebonden antilichamen.
↓
Binding van Clq aan antilichaam induceert een conformationele verandering in de C1r. De conformationele verandering maakt C1r tot een actief enzym, aangeduid als C1r.
De cir splitst C1's. De gesplitste C1s wordt een door actieve enzymen ontworpen C1s.
↓
C1s splitst op zijn beurt twee complementcomponenten, C4 en C2.
ik. C4 wordt gesplitst in C4a- en C4b-fragmenten. Het C4b-fragment hecht aan het microbiële celoppervlak.
ii. De C2-component hecht aan C4b. De C2-component bevestigd aan C4b wordt gesplitst in C2a- en C2b-fragmenten door C1s. Het C2b-fragment diffundeert weg, waardoor een C4b2a-complex op het microbiële celoppervlak achterblijft.
↓
C4b2a-complex werkt in op C3 en splitst C3 in C3a- en C3b-fragmenten. (Omdat het complex C4b2a C3 splitst, wordt het C4b2a-complex ook C3-convertase genoemd.)
↓
C3b-fragment bindt aan C4b2a en dor vormt een C4b2a3b-complex. (Sommige C3b-fragmenten binden het oppervlak van de doelcel en werken als opsonine voor fagocytose van de doelwitcel.
↓
C4b2a3b complex splitst C5 in C5a en C5b. (Omdat C4b2a3b C5 splitst, wordt het C4b2a3b-complex klassieke pathway C5 convertase genoemd.) Het C5b-fragment bindt zich aan het oppervlak van de microbe.
↓
C6 bindt aan C5b en vormt een C5b6-complex.
↓
C7 bindt aan C5b6 en vormt een C5b67-complex. Het hydrofobe gebied van het C5b67-complex bindt aan fosfolipiden van het microbiële celmembraan en het C5b67-complex wordt ingebracht in het microbiële celmembraan.
↓
C8 bindt aan C5b67 en vormt een C5b678-complex. Het C5b678-complex creëert een kleine porie (10-A diameter) in het microbiële celmembraan.
↓
Vele moleculen (10 tot 17 moleculen) van C9 binden aan één C5b678 om een C5b6789 (n) -complex te vormen. Het C5b6789 (n) -complex wordt ook wel aangeduid als membraanaanvalcomplex (MAC). Het MAC-complex verhoogt de poriegrootte tot 70-100 A op het microbiële celmembraan (Figuur 10.3). Veel MAC's worden gevormd tijdens complementactivatie en elke MAC is in staat om een gat in het celmembraan te ponsen (Figuur 10.4). Vanwege de hoge osmotische druk in de microbiële cel komt water van buiten in de microbe. Bijgevolg zwelt de microbiële cel op en barst (dwz de microbe lyses).
Fig. 10.3: Membraanaanvalcomplex .
Het C5b6789 (n) -complex dat wordt gevormd door complementactivering wordt ook wel aangeduid als membraanaanvalcomplex (MAC). MAC is een cilinderachtig product en het slaat een gat in het celmembraan. Door de cilinderachtige opening stromen vloeistoffen en moleculen in en uit de cel, resulterend in de dood van de cel
Aldus resulteert de activering van klassieke complementroute door antigeen-gebonden antilichaam in de lysis van de microbiële cel die het antigeen tot expressie brengt. Omdat de klassieke route wordt geïnitieerd door antilichaam, speelt de klassieke pathway een rol bij verworven immuunresponsen. Bij afwezigheid van specifieke antilichamen tegen een microbe (die het lichaam binnendringt), zal de klassieke complementroute niet worden geactiveerd (hoewel alle vereiste complementcomponenten in het lichaam aanwezig zijn).
De andere complementfragmenten (zoals C4a, C3a en C5a) gevormd tijdens de complementactivering hebben veel belangrijke functies en worden later beschreven (Tabel 10.2).
Alternatieve reactieketenactivering:
In tegenstelling tot de klassieke complementroute vereist de alternatieve complementroute geen antilichamen tegen antigenen voor het initiëren van complementactivering. Dit impliceert dat de alternatieve route zelfs tijdens de eerste invoer van het antigeen wordt geactiveerd. Met andere woorden, de alternatieve route wordt geactiveerd tijdens een aangeboren immuunrespons. De alternatieve complementroute speelt een belangrijke verdedigende rol tegen microben zodra de microben de gastheer binnenkomen.
C3, factor B, factor D en properdine zijn de vier serumeiwitten die betrokken zijn bij de initiatie van activatie van alternatieve complementaire routes (Figuur 10.5, Tabel 10.3).
C3-molecuul heeft een onstabiele thioesterbinding. Vanwege de onstabiele aard van de thioesterbinding hydrateren de C3 in het bloed spontaan in C3a en C3b. Als er zich ergens in de buurt van de C3b-formatie een microbe bevindt, hecht het C3b-fragment zich aan het microbiële celoppervlak.
↓
Factor B bindt zich aan C3b op het oppervlak van de microbe.
↓
Factor D werkt enzymatisch op de C3b-gebonden factor B om twee fragmenten, fragment Ba en fragment Bb te produceren. Fragment Ba diffundeert weg en er wordt een C3bBb-complex gevormd. Het C3bBb-complex heeft een halfwaardetijd van slechts 5 minuten. Maar de binding van een ander serumeiwit properdine verlengt de halfwaardetijd van C3bBb tot 30 minuten.
↓
Het C3bBb-complex splitst een ander C3-molecuul om C3a- en C3b-fragmenten te produceren. (Het C3bBb-complex wordt de alternatieve pathway C3 convertase genoemd.) Het fragment C3b bindt aan C3bBb en vormt het complex C3bBb3b.
↓
C3bBb3b complex splitst C5 in C5a en C5b (en daarom wordt C3bBb3b als alternatief pathway C5 convertase genoemd). Daaropvolgende complementactivatiestappen zijn vergelijkbaar met de stappen in de klassieke complementactiveringsroute.
C6 bindt aan C5b en vormt het C5b6-complex.
↓
C7 bindt aan C5b6 en vormt het C5b67-complex.
↓
C8 bindt aan C5b67 en vormt C5b678-complex.
↓
Veel C9-moleculen binden aan C5b678 en vormen een C5b6789 (n) -complex (membraanaanvalcomplex). De membraanaanval complexeert ponsgaten in de microbiële celwand en leidt tot de microbiële lysis.
Versterking van activeringsstappen voor aanvulling:
De complementcomponenten in het bloed bevinden zich in een functioneel inactieve toestand. Sommige van de complementcomponenten zijn pro-enzymen. Wanneer het pro-enzym in twee fragmenten wordt gesplitst, verkrijgt een van de fragmenten enzymatische activiteit.
Elk enzymmolecuul gevormd in elke fase van complementactivering werkt op vele moleculen van de daaropvolgende complementcomponent, resulterend in de activering van vele complementcomponenten. Het aantal complementcomponenten geactiveerd bij elke stap neemt dus vele malen toe, zodat een enorm aantal membraanaanvalcomplexen en andere complementfragmenten worden geproduceerd (bijv. Een enkele C3 convertase-molecule kan werken op 200 C3-moleculen en 200 C3b-fragmenten genereren.) Een dergelijke amplificatie van complementactivatie bij verschillende stappen helpt de gastheer bij het produceren van een effectieve door complement gemedieerde verdediging.
Niet-immunologische activering van klassieke complement-route:
Gewoonlijk wordt de activering van de klassieke complementroute geïnitieerd door de binding van Clq aan het antilichaam dat al aan het antigeen is gebonden (dwz de initiatie van de klassieke route van complementactivering is immuun-gebaseerd). De activering van de klassieke complementroute kan echter ook door niet-immunologische middelen worden geïnitieerd.
ik. Sommige bacteriën (zoals Esch.coli en sommige Salmonella-stammen) en virussen (zoals Para-influenzavirus en HIV) binden direct aan Clq en initiëren de complementactivatie. Een dergelijke niet-immunologische activering van de klassieke route kan nuttig zijn voor de hosten a) om te werken tegen de microben als een aangeboren immuunrespons, en b) om in te werken tegen de microben zelfs voordat de antilichamen binden aan de microben.
ii. Uraatkristallen, bacteriële endotoxinen en heparine kunnen ook niet-immunologisch initiatie van klassieke complementroute activeren.
2. Lectine-activeringsweg:
Onlangs is een derde pathway van complementactivatie, genaamd 'lectine pathway van complement activatie', beschreven. Lectinen zijn eiwitten die binden aan koolhydraten. De stappen van de lectine-route zijn vergelijkbaar met die van de klassieke route, behalve dat de lectine-route geen antilichaam vereist om de complementactivering te initiëren.
Mannose bindend lectine (MBL) is een eiwit uit de acute fase dat wordt geproduceerd tijdens acute ontstekingsreacties. MBL heeft een structuur die vergelijkbaar is met die van C1q. Twee andere moleculen genaamd MBL-geassocieerde serineproteasen 1 en 2 (MASP-1 en MASP-2) zijn geassocieerd met de MBL-activering van het complementsysteem. Van MBL- en MBL-geassocieerde serineproteasen wordt aangenomen dat ze werken als Clq, Clr en Cls van de klassieke complementroute.
MBL bindt zich aan koolhydraatmoleculen op het oppervlak van de bacteriële cellen.
↓
Vervolgens worden met MBL geassocieerde serineproteasen 1 en 2 geactiveerd, wat leidt tot de splitsing van C4 en C2.
↓
De volgende stappen zijn vergelijkbaar met die van klassieke complementactivatie.
Veel details van de lectine-route zijn echter nog niet bekend. Omdat de lectine-route geen specifieke antilichaammoleculen vereist voor activering, wordt gesuggereerd dat de lectine-route van complementactivatie een van de belangrijkste aangeboren verdedigingsmechanismen kan zijn. MBL herkent een breed scala aan klinisch significante bacteriën, virussen, schimmels en parasieten.
Het is bekend dat mutaties in het MBL-gen resulteren in suboptimale plasmaspiegels van MBL of MBL-deficiëntie. Vanwege de overlappende acties van veel andere immuunmechanismen, veroorzaken lage niveaus van MBL normaal geen klinische symptomen bij immuno-competente personen. Maar MBL-deficiëntie is een significante risicofactor voor infecties bij immuungecompromiteerde patiënten (zoals kankerpatiënten met chemotherapie).
